創新藥熱點和未來研發趨勢：透過雲頂新耀看ADC技術

雲頂新耀—B（01952.HK）由康橋資本創立於2017年7月，以License-in的業務模式運作，目前已布局癌症、免疫、心腎和感染四個領域，擁有八種候選藥物，目前市值在200億港元左右。

在公司的四款核心藥物中，最有看點的當屬從Immunomedics公司引進的抗Trop2 ADC藥物Sacituzumab govitecan（Trodelvy),該藥物在2020年4月6日公布了治療轉移性三陰乳腺癌（mTNBC )患者的三期臨床數據，由於其優異的療效和與化療相比在統計學上有顯著改善的無進展生存期數據，4月22號由美國FDA加速批准上市，用於治療既往接受過至少2種療法的轉移性三陰乳腺癌，批准時間比預計提前一個半月，成為全球首個獲批的靶向Trop2的抗體偶聯藥物。

1. Trop2靶點與Immunomedics

Trop2靶點全稱為人滋養細胞表面抗原，關於該靶點的研究始於1981年，後經Goldenberg等人首先發現在非小細胞肺癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、前列腺癌等多種人類上皮癌中過表達，成為了潛在的泛癌種治療優質靶點

Goldenberg在發現該靶點後，於1982年創立了Immunomedics公司，並在創立40年後終於成功開發了抗Trop2 ADC藥物Sacituzumab govitecan（Trodelvy)。從Immunomedics公司官網的研發管線可以看到，公司目前僅有一款藥物，針對這款藥物正在開發包括：激素受體陽性、人表皮生長因子受體2陰性轉移性乳腺癌（HR+/HER2- BC）、轉移性尿路上皮癌（mUC）和轉移性非小細胞肺癌（mNSCLC）在內的適應症。

圖1：Immunomedics的研發管線

作為一種高復發率、高轉移擴散率的侵襲性乳腺癌亞型，三陰乳腺癌目前仍缺乏有效的治療藥物。2020年CSCO乳腺癌診療指南中將紫杉類和蒽環類藥物列作三陰性乳腺癌的一、二線治療方案，並明確指出「對於蒽環類和紫杉類術前/輔助治療均失敗的復發轉移性乳腺癌患者，目前並無標準的化療方案。」而從雲頂新耀公布的二期臨床數據來看，藥物的客觀緩解率達到了33%，中位無進展生存期5.5個月，與化療相比有了顯著的改善，療效十分強勁。

圖2：Trodelvy臨床2期數據

四十年磨一劍的艱辛、首個抗Trop2靶點的差異化優勢、強勁的療效加上對空白市場的填補，Trodelvy的價值值得肯定，2020年9月14日，吉利德科學和Immunomedics兩家達成併購協議，吉利德以每股現金88美元的價格收購Immunomedics，交易額約為210億美元。

2. ADC技術

2.1 ADC藥物的組成部分與作用機制

ADC藥物通常由抗體、細胞毒素分子和連接體（linker）三部分組成，理想的ADC藥物需要具備以下四個特徵：1）理想靶標：在腫瘤表面高表達，在正常組織低表達或不表達且能夠引起有效的ADC內在化；2）理想抗體：抗體分子高度特異性；3）毒素分子：具備亞納摩爾級別；4）理想的連接體：在血液循環系統中穩定存在，但定位在腫瘤細胞內或附近時能快速釋放活性毒素分子。因此，ADC藥物擁有很高的技術壁壘。

由於ADC藥物的作用機理是通過單克隆抗體的靶向作用特異性識別腫瘤細胞表皮抗原，而後利用細胞本身具備的內吞作用使化學藥物進入腫瘤細胞體內再釋放藥力以達到殺死腫瘤細胞的目的，其安全性和有效性都得到了極大的提升，同時還大幅度的降低了副作用，成為目前單克隆抗體和小分子藥物的主要發展方向之一。

圖3：Trodelvy的組成部分

2.2 全球已上市ADC藥物的情況

目前，全球已有9款ADC藥物獲FDA批准上市，2019年就集中批准了4款，輝瑞、羅氏、阿斯利康和西雅圖遺傳學公司各佔兩款，

從臨床數據來看，ADC藥物都實現了前所未有的療效。

1）Mylotarg：經過給藥方案優化後，在與化療聯合使用的三期臨床試驗中相比於只接受化療的對照組，Mylotarg治療組的中位無進展生存期延長了8個月（17.3個月VS.9.5個月）。對於經歷1次復發的AML患者，完全緩解率達到26%，中位緩解時間達11.6個月，17年重新獲批後適應症從2線用藥拓展到1線。

2）Adcetris：臨床三期試驗數據顯示，Adcetris聯合AVD的4年無進展生存率為81.7%，高於難治性霍奇金淋巴瘤的治療金標準ABVD（75.1%），且死亡風險降低了31%。

3）Kadcyla：在早期乳腺癌輔助治療方面，Kadcyla與曲妥珠單抗對比，其輔助治療3年內iDFS（無浸潤性腫瘤復發生存率）為88.3%，高於對照組的77%；在轉移性乳腺癌方面，Kadcyla單藥可使中位總生存期從25.1個月延長到30.9個月，中位無進展生存期從6.4個月延長到9.6個月。

4）Enhertu：臨床數據顯示，對於既往已接受至少2種療法的HER2陽性乳腺癌患者，Enhertu單藥的客觀緩解率為60.9%，疾病控制率達97.3%，中位持續緩解時間達14.8個月，中位無進展生存期達16.4個月，療效十分強勁。

從銷售情況來看，2017年及以後上市的幾款ADC產品尚未進入放量階段，但較早的幾款產品已有優異表現。

1）Adcetris：原研公司西雅圖遺傳學負責美國和加拿大地區銷售，武田負責全球其他地區。根據西雅圖遺傳學財報披露，2019年Adcetris實現銷售收入6.28億美元，全球銷售額突破10億美元。

圖4：Adcetris美國和加拿大地區銷售額（億美元）

2）Kadcyla：2019年該藥物實現13.93億瑞士法郎的銷售收入，折合人民幣約103.1億元，同比增長42.29%。

圖5：Kadcyla銷售額（億瑞士法郎）

值得一提的是，以上兩種ADC藥物都已於2020年1月和8月相繼獲批於中國上市，其中，Kadcyla（赫賽萊）已被列入2020年CSCO乳腺癌診療指南中早期HER2陽性乳腺癌術後輔助治療（術前使用雙靶向藥未達病理學完全緩解時）的一線用藥和治療晚期HER2陽性乳腺癌的二線用藥，作為羅氏在乳腺癌治療領域繼曲妥珠單抗和帕妥珠單抗後的補充。

2.3 國內ADC藥物的研發情況

以下是分不同靶點對國內所有處於研發階段的ADC藥物做的分類。

1）HER2靶點：該靶點的ADC藥物目前有10家藥企正在研發，其中榮昌生物布局最早，進度最快，同步進行的適應症最多，包括乳腺癌、膽道癌、尿路上皮癌和胃癌。另除浙江醫藥與百奧泰的進度稍快以外，其他公司的臨床目前仍處於一期階段，適應症主要圍繞晚期乳腺癌和實體瘤開展，競爭格局十分激烈。

2）TROP2靶點：TROP2靶點作為潛在的廣譜抗腫瘤靶點，從近期由第一三共和雲頂新耀披露的臨床數據來看，對復發難治的非小細胞肺癌、復發難治的尿路上皮癌和復發難治的受體陽性、HER2陰性的乳腺癌均有較為強勁的療效。從國內的研發情況來看，雲頂新耀的進度最快，其他公司的進度仍處於臨床一期階段，競爭格局相對HER2靶點而言要優秀的多。其中，君實生物於2019年12月與杭州禧多達成合作協議，獲得了JS108在除日本、韓國外的全部亞洲國家及地區的獨家開發和商業化權益，正式布局ADC藥物。

3）其他靶點：

3. 小結

ADC和雙抗兩大工程化抗體是目前創新藥的熱點和未來研發的方向。從ADC藥物公布的臨床數據來看，創新帶來了前所未有的強勁療效，滿足了部分未被滿足的醫療需求，是真正為社會創造價值的。從羅氏的恩美曲妥珠單抗在中國獲批後馬上進入2020年CSCO乳腺癌診療指南的情況來看，解決未滿足需求的ADC藥物是被肯定的，被急需的。在ADC技術方面，榮昌生物和授權引進的雲頂新耀走在前列，杭州禧多、恆瑞醫藥和百奧泰的多靶點布局或也將擁有差異化的優勢。

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作者：咖啡成癮