化藥、中獸藥及寵物藥品總結和分析

2019年10月30日，以「增強創新技術能力，拓寬行業發展方向」為主題的中國畜牧獸醫學會動物藥品學分會新獸藥研發相關問題研討會在鄭州舉行。從政策導向和行業發展趨勢來看，未來獸藥研發、生產和管理主要將圍繞「產好藥、用好藥、少用藥」和「禁抗、限抗、替抗」開展，最終目的一切為了健康養殖服務！下面結合此次其他六位專家報告內容，從化藥、中獸藥及寵物藥品三個技術方面進行總結和分析。

化 藥

此次化藥相關內容邀請了行業內知名藥學及藥理專家華南農業大學曾振靈教授、黃顯會教授和中國農業科學院蘭州畜牧與獸藥研究所李劍勇研究員。自1946年，Moore等首次報導，在飼料中添加抗生素，能明顯提高肉雞的日增重。自此，人們對抗生素的研究和應用越來越廣泛。1950年底，美國FDA正式批准在飼料中使用抗生素，並逐漸為世界各國所應用。60多年來，抗生素在動物疾病防治、提高飼料利用率、促進畜禽生長等方面發揮了重要作用，先後有60餘種抗生素應用於畜牧養殖業。但隨著抗生素的廣泛使用，細菌耐藥性及藥物殘留問題日益凸顯，自2016年，我國效仿歐盟及美國開始一系列的「減抗、限抗、禁抗」活動。在此背景下，化藥（含抗生素）創新顯得愈發重要。

華南農業大學曾振靈教授從「3M」方面給大家闡述了未來化藥研發的方向。

（一）「me-new」。me-new類藥物屬於原始創新類藥物，需要大量的基礎科學研究成果為支撐，包括新的病因學機制的闡明、藥物作用靶點的確認以及篩選模型的建立。國外開發一個新獸藥的周期大致在10~15年，研發投入1~2億，當前新型抗生素及抗菌藥的發現越來越困難，尤其在畜禽用藥方面，歐盟及FDA近些年來開發批准的新獸藥很少。

（二）「me-better」。me-better類藥物特指具有自主智慧財產權的藥物，其開發風險小、公眾認可度高、研發成本相對較低。這類藥物其藥效和同類的突破性的藥物相當，以現有藥物為先導物進行研究，避開專利藥物的產權保護。如氟喹諾酮類、大環內酯類、頭孢菌素類、醯胺醇類及截短側耳素類獸藥的開發，大都基於此理念。目前基於「me-new」和「me-better」理念在我國獲批或在研的一類新獸藥（化藥）有二甲氧苄啶（DVD）、賽拉唑、海南黴素、乙醯甲喹、喹烯酮、維他昔布、沙咪珠利和抗菌肽。這兩類新獸藥的開發大多由科研機構牽頭，並不適合企業開發。

（三）「me-too」。me-too類藥物即仿製藥（歐盟仿製藥的定義；與被仿製藥比較，有相同的活性成分，且活性成分的數量相同，有相同的劑型，通過生物等效研究證明等效），無論是仿製原料藥（二類新獸藥）還是仿製製劑（五類新獸藥），其更適合於企業開發，也是當前中國獸藥企業最擅長的新獸藥開發。me-too類藥物衡量的標準：製造成本、產品質量、環境友好。

因此，個人覺得在當前幾乎「無藥可仿」的情況下，比對是一個最好的選擇。目前，農業部已出臺第一批比對目錄（農辦醫[2016]32號）和第二批比對目錄（農業農村部公告第192號）。第一批比對目錄共涉及159個品種，其中僅需提供藥學研究資料的有79個，有34個產品需要做生物等效試驗，有35個產品需要做殘留休藥期驗證。第二批比對目錄共涉及112個品種，其中僅需提供藥學研究資料的有62個，有21個產品需要做生物等效試驗，有18個產品需要做殘留休藥期驗證。目前比對爭議較大的在於標準的獲取，標準處和質量監督處出於對新獸藥智慧財產權的保護，借鑑歐美國家，不再對新獸藥質量標準進行公布，僅限原研單位和監督檢查處擁有，且認為比對或仿製仿的是產品而非標準，但按目前比對內容裡藥學等效的研究要求，質量標準的獲取至關重要！

中國農業科學院蘭州畜牧與獸藥研究所李劍勇研究員圍繞「限抗、減抗環境下抗生素類新獸藥研發思路」，從加快新型動物專用抗生素獸藥研製、新製劑研究、基於增效減量的合理用藥三個方面進行了相關內容介紹。

（一）加快新型動物專用抗生素獸藥研製。

由於創新藥物研發難度大，目前主要基於模擬創新藥物的研發思路，設計相關先導化合物。如基於構效關係截短側耳素類結構改造；基於前藥原理結構改造（前藥，泛指一類體外活性較小或無活性，在體內經酶或非酶作用，釋放活性物質而發揮藥理作用的化合物）；基於雙作用機制結構改造；基於代謝研究結構改造；基於藥物的配伍作用改造。

（二）新製劑研究。

1、複方製劑的開發。包括：擴大抗菌譜，增強抗菌效力（不同抗菌譜及抗菌作用機製藥物聯合）；抑制耐藥酶，恢復抗菌效力；阻斷細菌感染途徑，提高抗菌效果；抗病原細菌，抑制炎症，促進疾病恢復。

2、基於新劑型的製劑研究。包括：緩控釋製劑（原位凝膠給藥技術、緩釋微球）、靶向製劑、固體分散體製劑（介孔二氧化矽固體分散體技術）；納米製劑；混懸製劑；微型膠囊。

（三）基於增效減量的合理用藥。

包括抗生素最佳劑量再確認（PK/PD模型、PPK（群體藥物動力學）、PBPK（生理藥代動力學）、劑量篩選確認試驗和聯合用藥（抗生素+抗生素、+增效劑；+中藥；+生物製劑）。

華南農業大學黃顯會教授做了題為《獸用化藥製劑工藝創新》，此報告真正從臨床一線用藥出發和思考，針對當前養殖中不可迴避的問題，圍繞獸藥創新的三個基本要素（臨床藥效作用最大化、關注食品安全熱點、服務指導客戶合理使用產品）給出了獸用化藥創新的發展方向。首先，什麼是「好藥」？安全、有效、質量可控、使用方便、成本低。什麼是「創新」？製劑創新不是非法添加，不能滿足質量標準檢測是不被接受的，規範化是企業的發展之路，任何創新都不能超越紅線。什麼是「藥物臨床需求」？治防用藥和治療用藥。

（一）獸藥創新的基本要素之一臨床藥效作用最大化。

所謂臨床藥效作用最大化，就要達到生物利用度最大化，藥物的毒副作用最小化，未病先防和既病防變。要想實現這一目標，藥物劑型和製劑工藝創新是關鍵。針對內服混飼型藥物，微囊化製劑工藝是當前創新的熱點。微囊化製劑的優點是可以實現緩釋、掩味、同步釋放、液體藥物固體化、過胃腸溶定位釋放。微囊化製劑的主要實施手段有2種，一種是包被型，一種是骨架型（又稱鑲嵌型）。黃老師在微囊型製劑方面造詣很深，其經典的幾個實施案例微囊化緩釋型氟苯尼考預混劑、微囊化同步釋放的複方磺胺間甲氧嘧啶預混劑、微囊化過胃腸溶複方伊維菌素阿苯達唑預混劑、增溶緩釋顆粒型金黴素預混劑等產品，設計理念新穎，臨床效果好，通過製劑工藝創新賦予了老藥新的生命活力！針對注射給藥製劑。從養殖場的需求出發（使用方便性和臨床效果確實），首選長效製劑。針對飲水給藥製劑設計。要關注藥物的溶解性、藥物的穩定性、給藥方式和給藥劑量、藥物的有效濃度。目前臨床集約化養殖飲水管線給藥通常是推薦使用的1:50~100倍。

（二）獸藥創新的基本要素之二關注食品安全熱點。

尤其是獸藥殘留。大多數植物提取物都有促生長的作用，其作用機理主要包括體內抗氧化，增強機體免疫，提高抵抗力；抗炎作用、促進腸道健康，促進全身康復；輕微抗菌作用，促進抗菌藥的臨床效果。但缺陷是資源有限，臨床使用成本高和天然物質溶解性差。提高活性物質的生物利用度是提高植物提取物臨床應用的關鍵。如分子微囊化的薑黃素顆粒和水飛薊素增溶顆粒。

（三）獸藥創新的基本要素之三服務指導客戶合理使用產品。

包括以客戶為上、為客戶建立良好的用藥理念；建立良好的藥房制度；建立良好的用藥方案。健康養殖不是無抗養殖，未來化藥創新方向：API創製（植物源性功能單體的合成與修飾）；化學藥物製劑工藝的創新（微囊化、包合物和納米乳）、健康養殖類產品製劑工藝的創新（解決天然物質溶解性差、作用機制研究）。

目前在製劑工藝創新方面有一定爭議，就是現行的獸藥分類及質量標準和GMP生產工藝要求限制了獸藥製劑的創新，未來國家應該鼓勵和研究制定適合製劑創新的相關匹配政策，真正實現「好獸藥，中國造」的夢想！

中 藥

此次中藥相關內容邀請了中國獸醫藥品監察所鞏忠福處長和南京農業大學胡元亮教授。

鞏處首先介紹了中獸藥產業及研發現狀：

（一）中獸藥產業正在發展壯大。初步具備自主研究開發能力，2004年前農業部批准中獸藥新品種不超過10個，2004年以來，受理註冊500項，批准超過100個，12年後每年獲批10個左右；

（二）中獸藥研發越來越受到重視。產學研一體化的機制已經形成，聯合申報成為主要方式，超過70%。各種渠道經費投入增加，強度加大。企業對新產品、新技術的需求願望增強，新產品註冊明顯增加，2015年受理量近100件。

（三）產業整體水平有提高。2017年中藥企業實現產值41.43億，2000年前僅為幾千萬。中藥部分產值超過億元的企業至少3-5家。

（四）與生物製品和化藥相比還有很大差距。產業集中度低，龍頭優勢不明顯。產品同質化、低水平競爭依然嚴重。

（五）中獸藥產業的機遇與挑戰。全面減抗成為未來趨勢。除中藥外停止促生長類抗生素，藥添字成為歷史。加大產業集中度，3年增加10個百分點，5年增加20~30個百分點。

未來中獸藥的研發方向要發揮中獸藥的資源優勢、理論優勢和配伍優勢。正確定位，有限替抗！揚長避短，精準發力，搶佔寵物市場（老年病、代謝病、機能性疾病）和高端市場。

南京農業大學胡元亮教授從藥材創新、處方創新、製法創新為傳統中獸醫藥研發方向指明了方向。

（一）藥材創新。發現新藥材（如紫錐菊、紫錐菊根、黃連須、太子參須）；改造老藥材（富硒技術、中藥發酵）；發現有效成分（青蒿素、黃芪多糖、博落回提取物、香菇多糖等）；改造有效成分（多糖硫酸化、多糖硒化，如芪霍散和茯苓多糖散）。

（二）處方創新（創立新處方和改造老處方）。創立新處方包括自創新處方（按君臣佐使組方，通過臨床效果和成本確定自擬處方）、借鑑人用中藥創新藥物發現經驗、移植人用方劑、從《飼料原料目錄》中選方。改造老處方包括添加微生態製劑和方劑積極其藥渣發酵。

（三）製法創新。包括研究新製法和引入新技術。目前散劑的新製法有超微粉（如黃連解毒微粉）和浸膏粉（如香菇多糖粉）。中藥新技術如脂質體技術和微囊技術。

中獸藥的應用方向主要針對減抗替抗、增強免疫、常見多發疾病（尤其是畜禽脾胃證、肺經病症，寵物心、肝、腎經病症）和新發病（如非瘟）。中獸藥創新發展也存在一些與法規衝突的地方。比如中藥發酵微生物限度問題，藥食同源飼用植物原料的隨意組方衝擊了新獸藥的研發。飼用植物原料的定位是原料而不是藥，且企業標準門檻低，監管松！隨意的在臨床終端組方應用，又將會成為中獸藥造假的溫床，最終損害的依然是中獸藥！

寵物藥

中國獸醫藥品監察所的徐士新處長做了題為《寵物保健藥物市場與機會》的報告。

根據《2019年中國寵物行業白皮書》（消費報告），2019年全國城鎮寵物犬貓數量9915萬隻，消費市場規模達到2024億。在整個消費細分領域，寵物食品消費佔比最高，達61.4%。其中寵物零食（8.0%）和寵物藥品（4.0%）是消費最快的兩個品類，根據預估寵物醫療市場大概300~400億左右，寵物藥品大約在100億左右（非官方數據）。目前國內寵物用藥現狀：院內用藥基本來自人用藥品和走私、進口寵物藥品。院外用藥主要以外用驅蟲藥為主，保健藥品基本為空白，生物製品多於化學藥品，國內產品取得一定進展。當前食品動物市場需求已基本滿足，抗生素市場維持在130億左右，隨著國家「減抗、限抗、替抗」政策的實施和推行，未來食品動物用抗生素總量會呈現下滑趨勢。因此，發展寵物用藥有著廣闊的前景與優勢：

1、人口老齡化、住房寬大化和年輕人丁克化，寵物成為人們的忠實陪伴；

2、寵物主人願意花錢給寵物治病、防病；

3、國家對寵物用藥的發展有鼓勵政策；

4、寵物用化藥種類更加廣泛，疫苗種類相對較少；

5、寵物用藥研發相對簡單，研發費用低，時間短，見效快；

6、食品動物用藥研發積累的經驗和人員積累；

7、寵物用藥的利潤可觀。

相比於畜禽用藥，國際上批准了很多寵物用新獸藥，使得企業開發的選擇餘地多。涉及的藥品劑型豐富，包括咀嚼片、片劑、糊劑、顆粒劑、溶液劑、軟膏、滴劑、透皮劑、噴霧劑、輸液、注射劑和麻醉劑等。圍繞寵物用藥需求，主要包括傳染性疾病、寄生蟲病和其他疾病（心臟病、腫瘤、肝腎功能不全等）開展相關寵物用品的開發。

未來5年，中國寵物藥品會有一個很大的增長期望。不過，目前寵物市場，尤其是寵物最大的驅蟲藥和疫苗市場，基本上被外資壟斷（勃林格、碩騰、拜耳），企業應該避開在驅蟲藥和疫苗領域與外資競爭，開發一些相對小眾的寵物專用新獸藥產品或仿製國外驅蟲藥品，通過質優價廉與外資競爭。另一方面限制當前寵物藥品開發的就是GCP臨床試驗基地。目前能開展寵物臨床試驗的只有中國農大和華中農大，高昂的臨床試驗費用也使得很多企業望而卻步！

作者：孫亞磊

來源：國家動物保健品工程技術研究中心