天然小分子抗癌持續研發!盤點抗腫瘤天然產物分子

2020-12-03 生物谷




從20世紀40年代開始，人類開始使用小分子藥物治療腫瘤，烷化劑、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、環磷醯胺等一系列藥物相繼面市，但由於這些分子大多具有較大的副作用，研究人員從20世紀50年代開始，包括美國在內的諸多國家和地區的藥物研發人員開始著眼於天然小分子抗癌。例如，美國國家癌症研究所（NCI）在1960委託美國農業部(USDA) 的植物學家每年向國家癌症化療服務中心（CCNSC）提供1000種植物供抗癌藥物篩選。多年來的努力，天然產物抗癌也取得了很大的進展，很多天然小分子已經成功上市，並成為了相應領域的明星治療藥物。下面，筆者帶大家來盤點一下抗

腫瘤

天然產物分子。

一．紫杉醇：首個微管蛋白抑制藥

最初，研究人員從紅豆杉Taxus chinensis (Pilger) Rehd.枝葉中發現了白色生物鹼類毒性成分，但具體物質未知；隨後，美國研究人員Barclay專門提取了紅豆杉樣品進行了活性篩選並發現了其具有顯著的抗

腫瘤

活性；進一步的提取研究，研究人員找到了提取物中活性最強的的白色結晶單體，並將其命名為紫杉醇。

此後，紫杉醇被發現具有微管蛋白抑制作用，這也是人類發現的首個微管蛋白抑制藥。1984年，

FDA

批准了紫杉醇的

臨床試驗

，並在1992年正式通過上市批准；我國也與1995年批准了紫杉醇新藥上市，是第二個通過上市批准的國家。目前，紫杉醇已經成為世界公認的廣譜抗

腫瘤

藥，關於紫杉醇的進一步藥物開發也一直沒有停止，例如，2004年ＦＤＡ又批准了紫杉醇衍生物--多西紫杉醇上市。

二．喜樹鹼：來自我國特有的珙桐科植物喜樹

喜樹鹼是從我國特有的珙桐科植物喜樹Camptotheca Acuminata中分離得到，具有顯著的抗腫瘤作用。由於研究發現喜樹鹼不同於一般化療藥物，可拓撲異構酶Ｉ的活性，引起了研究人員很大的興趣。２０世紀60年代以來，包括我國研究人員在內的諸多藥物研發人員展開了對喜樹鹼及其衍生物的藥物開發。例如，我國中科院上海藥物研究所羥喜樹鹼比喜樹鹼活性更高、毒性更低，並在1986年獲得了新藥批准文號，這也是我國第一個獨立研究和開發的喜樹鹼衍生物；此外，ＦＤＡ也相繼批准了喜樹鹼衍生物拓撲替康、伊立替康上市，讓喜樹鹼在抗

腫瘤

的道路上越走越遠，做了很大的貢獻。

三．高三尖杉酯鹼：對伊馬替尼耐藥人群依然有效

我國民間很早就有使用三尖杉植物CephalotaxusFortunei治療癌症的歷史，後續的研究證明，三尖杉屬的植物中所含的化學成分三尖杉酯鹼、高三尖杉酯鹼、異三尖杉酯鹼、去氧三尖杉酯鹼以及假去氧三尖杉酯鹼等具有顯著抑制

白血病

細胞生長作用，我國早在1990年就將高三尖杉酯鹼做為抗癌藥物列入藥典，2012年

FDA

也加快批准了高三尖杉酯鹼用於治療白血病。特別的，高三尖杉酯鹼對伊馬替尼耐藥人群依然有效，讓高三尖杉酯鹼獲取了很大的關注和成功。

人參

皂苷Ｒg3是一種達瑪烷型四環三萜皂苷，1983年被確定化學結構，並隨後被證明具有抗腫瘤作用。我國藥企大連富生製藥有限公司在2000年獲得了新藥證書，是我國自行開發的抗腫瘤一類新藥，在國際上也獲得了多項專利。也是天然產物抗

腫瘤

的代表藥物之一。

五．長春鹼類與秋水仙鹼

長春鹼和長春新鹼是從夾竹桃科植物長春花中分離獲得，被證明具有顯著的抗

腫瘤

作用。

禮來

公司在該領域投入了大量精力，通過

臨床試驗

，在1963年獲得了ＦＤＡ的上市批准。在抗癌史上也算是一個經典老藥。

此外，秋水仙鹼也是一種抗癌老藥，除了

腫瘤

領域，其在纖維化、炎症領域也已經進入臨床應用。

小結

除了上述重點介紹的藥物外，鬼臼毒素、千金藤素、靛玉紅、小檗胺、農吉利鹼、茴香腦、棉酚也都是已經上市的天然產物分子，在各自的領域發揮著重要作用。而且，近年來隨著我國中藥現代化等諸多政策的推進，以及藥物研發界對天然產物的認識和重視程度進一步加深，給天然抗腫瘤分子開發帶來了諸多新的契機，比如綠原酸、厚樸酚等天然產物分子也開始在抗癌上嶄露頭角，可以確信，未來天然藥物將在抗

腫瘤

領域發揮更大的作用。(

生物谷

Bioon.com）

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