水合溶劑中酸、鹼和鹽對藥物結晶純化的影響

在藥物合成的工藝開發中，最後的結晶純化是一個非常重要而且直接影響藥物質量和成本的步驟，以鹽形式存在的藥物在現代是很常見的。所以對於酸、鹼、鹽在水合溶劑中的物理化學性質的研究一直是化學工藝研究人員感興趣的焦點。

英國阿斯利康的藥物研發人員最近在《Org. Process Res. Dev.》雜誌發表關於酸、鹼和它們在混合水溶劑中成鹽的綜述。文章總結了酸鹼解離常數和成鹽的關係，以及混合溶劑的組分對成鹽的影響。

水分子優先溶劑化混合物中的離子是酸鹼平衡的主要控制因素，在大部分混合溶劑的組成範圍中，水的活性非常高。而中性組分在混合溶劑體系中通常被有機分子溶劑化。

即使在有機成分濃度高達60-70％ (wt.) 的水合溶劑中，中性酸（如羧酸和酚類）的pKa值增加也是有限的（1-2 pK單位）；但是，該值隨後會出現高度溶劑依賴性的急劇增加。

陽離子酸（如質子化的胺、苯胺類、和吡啶類）在直到80％(wt.) 濃度的有機水合溶劑中，pKa值下降也僅為約1 pK單位，和鹼或溶劑的性質幾乎無關；超出此範圍， pKa會顯現較明顯的增加。

當混合溶劑中有機成份增加時，胺依靠羧酸完成質子化變得越來越困難。如果系統含60％(wt.) 的有機溶劑，那麼酸鹼平衡常數相對於純水溶劑一般會減少3個數量級。

如果羧酸和胺在水溶液中的pKa值相差較大，那麼所成的鹽在水合溶劑中的溶解度會隨著溶劑有機成分增加而減小。如果所述酸或鹼分子中的一個具有高度「有機」（疏水）成分，其鹽溶解度通常會隨溶劑有機成分增加而達到有一個最大值。如果成鹽僅被局限於水溶液中（酸和鹼具有類似的pKa值），產物溶解度將隨溶劑的有機成分的增加而連續升高。

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op5003566

本文由「X-MOL資訊」編譯，轉載請註明出處「X-molNews」或「X-MOL資訊」，謝謝！

"X-MOL資訊"提供由資深化學工作者精選的新藥研發和化學化工領域的新聞文摘和深度分析，以及和求職、出國相關的信息，請點擊標題下方「X-MOL資訊」關注我們，謝謝！