質能方程是愛因斯坦在1905年提出來的，那時候人類還不不知道核聚變與核裂變，也不知道原子核中蘊藏著巨大能量。
在質能方程發現以前，科學家對太陽能量來源一直存疑，化學能是我們常用到的能源，以燃值最高的氫氣來說：
2H2+O2=2H2O，ΔH=-286KJ/mol；
假如太陽所有物質，都是氫氣和氧氣按照方程比例混合，那麼以目前太陽的發光強度，太陽的所有燃料只夠維持2.5萬年的時間，這是遠遠不夠的。
後來人類發現了原子的聚變與裂變現象，並伴隨著質量虧損，如果以相對論質能方程來看，將釋放巨大能量；以氕核聚變為氦-4來看，如果太陽最初全是氕核，那麼太陽質量的氕核，足夠太陽燃燒300億年的時間。
核聚變是澳洲科學家馬克·歐力峰，在1932年發現的；核裂變是德國科學家奧託哈恩在1938年發現的，此後人類打開了原子能的大門。
愛因斯坦是通過他的狹義相對論，推導出質能方程，在愛因斯坦最初的論文中，質能方程描述為：
m=E/c^2；
雖然和現在的E=mc^2形式，只是一個變換的關係，但是意義上有微小區別，質能方程描述了質量和能量是統一的。在原子核中蘊藏著巨大能量，實際上在原子核與核外電子之間，也蘊藏著能量。
一個質子與電子結合為氫原子，質子和電子由於庫侖力相互吸引，在兩者相距無窮遠時，總勢能為零，隨著質子和電子相互靠近，勢能減小為負值，電子動能增大。
當質子完全捕獲自由電子後，自由電子成為核外電子，並釋放光子，此時整個氫原子的質量會略有減小；也就是說一個氫原子的質量，是小於質子和自由電子質量之和的，而損失的質量，被激發光子帶走了，這就是質能方程的意義之一。
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