《eLife》:解旋酶是細胞進入/維持未成熟狀態的關鍵

2021-02-25 生物通

從血紅細胞到神經細胞,動物體內含有許多類型的特化細胞,這些細胞都起源於幹細胞,幹細胞具有分化和製造更多幹細胞或特化細胞的潛能。


(如圖所示紅色的是幹細胞,綠色的是分化細胞)

為了分裂,細胞需打開DNA雙螺旋使之能被複製。在細胞周期G1期解旋酶被加載到DNA上,解旋酶加載必須達到足夠數量才能保障DNA被完整複製。


因此作者格外關注微小染色體維持(Minichromosome maintenance,MCM)蛋白複合體。「細胞分裂時,如果MCM解旋酶複合體加載不完全,子細胞的主要DNA突變和細胞死亡風險就會上升,」文章一作Jacob Matson說,作為一名準博士,過去三年他一直專注於這項研究。

(Jacob Matson)

該過程發生於細胞周期G1期,不同類型細胞的G1期維持長短大不相同。以幹細胞為例,它們的G1期比其他「分化」細胞(如皮膚細胞或心肌細胞等)短得多。幹細胞如何在短時間內,完成MCM完全加載而不引起DNA損傷一直是個謎。

一種可能的猜測是幹細胞以某種方式提高了MCM的加載速率。於是,研究人員開發了適用於測量MCM加載時間的檢測手段,證實幹細胞確實比成熟和分化細胞擁有更快的MCM加載速率,原因是使幹細胞分化為成熟細胞的化學促力顯著拖慢了成熟細胞的MCM加載速率。

「我們發現,減慢幹細胞MCM加載,能使它們更快成熟,」Matson說。結果證明,MCM的加載速率是細胞發育的一個重要變量,相反,快速的MCM加載使幹細胞有能力長時間保持在未成熟狀態。

「我們懷疑,過快的MCM加載速率也是腫瘤細胞快速生長而不會導致DNA損害的潛在原因,」Matson的導師北卡羅來納大學生化和生物物理教授Jean Cook說。

(Jean Cook)

結果還暗示,讓成熟細胞MCM加載速度變快,也許能把它們變回幹細胞。

讓普通體細胞回到幹細胞狀態,即細胞重編程(reprogramming)或誘導多能幹細胞(induced pluripotent stem cells)被全球視為幹細胞療法的希望。但目前來看,標準重編程操作並不如研究人員所期望的那樣有效。

「我們預想,提高MCM加載速度可以使重編程過程更加有效,」Cook說。

Cook和她的同事們目前正在進一步探討細胞用於控制MCM加載速率的生物學機制。

他們還懷疑,某些癌細胞在分裂過程中極易產生DNA錯誤,這種基因組不穩定性可能也與細胞試圖提高MCM加載速度失敗有關。

「這些研究將有助於解釋細胞快速分裂的根本機理,引領幹細胞療法或癌症療法發展,」Cook博士說道。

原文標題

Rapid DNA replication origin licensing protects stem cell pluripotency

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