PNAS:確定維持果蠅成體幹細胞的關鍵蛋白質

2020-12-06 生物谷

再生醫學研究的一個重要課題是:清楚地了解幹細胞是如何分化為特殊的器官和組織的.現在,加州大學的Santa Barbara為這一領域的研究增添了新的發現,他的研究小組確定了果蠅中決定幹細胞產生不同類型的子細胞的機制.這些結果被發布在今日的Proceedings of the National Academy of Sciences上.

果蠅是幹細胞生物學研究的一個極好的模型.為了觀察自然環境中的幹細胞,UCSB的分子、細胞和發育生物學教授Denise Montell研究了果蠅的卵巢.通過這些工作,該小組闡明了卵泡細胞分化的最早期階段.「很明顯,簡單動物控制細胞行為的基本原理是保守的,即該原理也控制了人類的細胞行為.」她說：「有太多的知識我們可以通過研究簡單生物模型來了解.」

castor(Cas)基因編碼一個表達於濾泡幹細胞(follicle stem cells, FSCs)中的結構核蛋白.研究人員發現在胚胎發育過程中,Cas對產生特殊類型的大腦細胞起到了關鍵作用,並且幫助維持了整個生命過程中的FSCs.「確定了果蠅中的這一重要蛋白質,我們就能夠檢測是否人類中該蛋白質的同源物對幹細胞及其子代也是重要的.」Montell說：「我們對控制幹細胞行為的分子了解的越多,就能更近一步地達到我們控制這些細胞的目標.」

她的研究小組將進化保守的Cas基因與另外2個進化保守的基因hedgehog (Hh)和eyes absent (Eya)置於一個基因迴路中,用來決定特化細胞後代的命運.另外,他們還確定了Cas可以作為Hh信號的一個關鍵的、組織特異的靶標,它不僅在維持FSC方面發揮關鍵作用,而且還幫助維持了FSC後代的多樣化.

Cas和Eya的互補模式揭示了早期發育階段極細胞和柄細胞的逐級分化.另外,它還提供了一個指示細胞命運的標記物,並闡明了FSC後代發生不同命運的分子和細胞機制.

在早期分化過程中,卵泡細胞經歷了雙項選擇.那些將變為特化細胞的卵泡細胞位於卵室的兩極,並接著變為兩種類型的細胞——極細胞和柄細胞.3種基因——Cas,Eya和Hh,以不同的組合發揮作用,有時會強制性的決定形成哪類細胞.Cas是極細胞和柄細胞完成細胞命運所需的,而Eya是這些細胞命運的一個負調控因子.Hh是Cas表達必需的,並且Hh信號對Eya的抑制是必要性的.

Montell解釋說：「如果只得到了這些標記物中的一種,你很難評估事情的發展情況.所有的細胞看起來都是一樣的,你沒辦法知道什麼時候會發生什麼事情.但是現在,我們能真實地了解到細胞如何獲得了不同的特性.」

Hh在胚胎發育、成人體內平衡,出生缺陷和癌症等多方面發揮作用.Hh拮抗劑目前正在進行臨床試驗,用以治療幾種類型的癌症.但是由於Hh信號在如此多不同類型的細胞和組織都是重要的, 這一抑制劑的系統性傳遞可能會導致嚴重的副作用.因此確定必要的、特定組織的Hh感受器可以更具體地識別治療目標.

有朝一日,有針對性的抑制Hh信號或許可以有效地治療和預防多種人類癌症.（生物谷Bioon.com）

Castor is required for Hedgehog-dependent cell-fate specification and follicle stem cell maintenance in Drosophila oogenesis

Yu-Chiuan Changa,1,Anna C.-C. Janga,b,1,Cheng-Han Linb, and Denise J. Montella,c,2

Asymmetric division of stem cells results in both self-renewal and differentiation of daughters. Understanding the molecules and mechanisms that govern differentiation of specific cell types from adult tissue stem cells is a major challenge in developmental biology and regenerative medicine. Drosophila follicle stem cells (FSCs) represent an excellent model system to study adult stem cell behavior; however, the earliest stages of follicle cell differentiation remain largely mysterious. Here we identify Castor (Cas) as a nuclear protein that is expressed in FSCs and early follicle cell precursors and then is restricted to differentiated polar and stalk cells once egg chambers form. Cas is required for FSC maintenance and polar and stalk cell fate specification. Eyes absent (Eya) is excluded from polar and stalk cells and represses their fate by inhibiting Cas expression. Hedgehog signaling is essential to repress Eya to allow Cas expression in polar and stalk cells. Finally, we show that the complementary patterns of Cas and Eya reveal the gradual differentiation of polar and stalk precursor cells at the earliest stages of their development. Our studies provide a marker for cell fates in this model and insight into the molecular and cellular mechanisms by which FSC progeny diverge into distinct fates.

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