Natrue:成體幹細胞的DNA損傷可引發衰老

2021-01-07 生物谷

生物谷報導：成體幹細胞對人體自我修復和組織再生至關重要，不過，成體幹細胞會隨著年齡的增長而逐漸減少，人體因而也會逐漸衰老。一項最新研究表明，DNA損傷是造成成體幹細胞減少進而產生衰老的主要機制原因。這一發現對於人類理解衰老過程以及幹細胞移植具有重要的意義。相關論文發表在6月7日的《自然》雜誌上。
    人和其他多細胞動物必須不斷補充組織細胞才能存活，因此成體幹細胞對他們極其重要。成體幹細胞能夠分化成肌體各種類型的細胞，同時，它們也要實現"自我保持"。人和其他動物的幹細胞在一生必須儘可能少地產生DNA變異，或者通過DNA修復來彌補基因損傷，因為這些DNA損傷不僅有可能影響幹細胞的工作，甚至可以將它們置之死地。
    為了確定DNA的損傷和修復對成體幹細胞的影響，由英國牛津大學Richard Cornall教授領導的國際科學家小組對小鼠骨髓中的造血幹細胞進行了研究。他們發現，缺乏DNA連接酶ligase IV（一種重要的DNA酶，能夠修復由於氧化反應或者放射物而產生的DNA雙螺旋斷裂，簡稱Lig4）的小鼠，其DNA修復效率很低，其造血幹細胞DNA損壞的越來越快，最終導致幹細胞大量消失。Cornall說，"當我們變老時，肌體血細胞和其他細胞的再生能力也逐漸下降。而在缺乏Lig4的小鼠中，這一過程加速進行。"
    新的發現無疑加深了人們對於衰老過程本身的理解。Cornall說，"DNA損傷的累積所導致的成體幹細胞減少，是衰老的主要機制。同時，新的發現還意味著，能夠增加DNA損傷的遺傳和環境因素或許是組織老化速度的關鍵的決定性因素。"除此之外，新的研究成果對於醫學上成體幹細胞的移植也十分重要。幹細胞培養與移植的成功與否，很可能將取決於DNA斷裂的發生頻率及其修復狀況。

 

FIGURE 1. Identification of an ENU-induced missense substitution in LigIV in the tiny mouse strain.

a, Flow cytometry of blood, stained for B220 and CD4, from B6 wild-type (WT) and Lig4Y288C homozygous mice. b, c, Weight (b) and size (c) of 8-week-old sex-matched Lig4Y288C homozygous and wild-type B6 littermates (means and 95% confidence intervals are shown in b). d, Mapping the phenotype to chromosome 8. e, A1067G substitution in Lig4 cDNA. f, Location of the mutation in the domain structure of LigIV.

 

原文出處：

Nature   Volume 447 Number 7145

DNA repair is limiting for haematopoietic stem cells during ageing p686

Anastasia Nijnik, Lisa Woodbine, Caterina Marchetti, Sara Dawson, Teresa Lambe, Cong Liu, Neil P. Rodrigues, Tanya L. Crockford, Erik Cabuy, Alessandro Vindigni, Tariq Enver, John I. Bell, Predrag Slijepcevic, Christopher C. Goodnow, Penelope A. Jeggo & Richard J. Cornall

doi:10.1038/nature05875

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