免疫治療正在從根本上改變國內惡性腫瘤治療的臨床實踐。
自 2018 年 6 月 15 日國內首個 PD-1 免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗 (俗稱「O 藥」）獲批二線治療無 EGFR/ALK 驅動基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）後，至今已有 8 個不同的 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑在國內獲批共計15個治療適應證，覆蓋8個不同的癌症種類。
進入 2020，國內的免疫治療「井噴式」爆發，即使已為 2020 上半年打上深深烙印的新冠疫情也無法阻擋免疫治療「大軍」在國內的大踏步前行。在 2020 年的前四個月就有四個 PD-1/PD-L1 單抗各獲批一個適應證，包括單藥三線治療晚期胃癌，單藥二線治療肝細胞癌和單藥二線治療尿路上皮細胞癌，而這還只是一個開始。
2020 年，先有多個 PD-1 單抗宣布聯合化療一線治療非鱗或鱗狀 NSCLC 獲得陽性結果，並遞交國家藥品監督管理局（NMPA）的上市申請，再有《CSCO 食管癌診療指南》鑑於 NMPA 可能很快將批准帕博利珠單抗（俗稱「K 藥」）和卡瑞利珠單抗二線治療食管癌的適應證，給予這兩個 PD-1 單抗單藥二線治療的I 級專家推薦，還有國內多個 PD-1 單抗的臨床研究結果將亮相美國臨床腫瘤學會 (ASCO）年會。
在這個腫瘤免疫治療正「百花齊放」的時代，不難看出免疫聯合治療將在一線治療中佔據主角位置，而 PD-1/PD-L1 單藥治療只能被「擠到」二線甚至三線治療。
最具代表性的例子是納武利尤單抗在成功拿下「國內首個獲批」的寶座後成為 NSCLC 的標準二線治療後，又相繼於 2019 年 10 月和 2020 年 3 月分別獲批單藥二線治療復發或轉移性頭頸部鱗癌（HNSCC）以及單藥三線治療晚期胃癌。
雖然帕博利珠單抗在 2019 年 9 月 30 日獲批單藥一線治療 PD-L1 表達陽性（TPS ≥ 1%）的 NSCLC 適應證，但在 K 藥聯合化療一線治療非鱗和鱗狀 NSCLC 這兩個適應證於同年獲批並逐漸成為一線標準治療的情況下，單藥一線治療的臨床應用空間似乎也在被「擠壓」，臨床應用多限於 PD-L1 高表達（TPS ≥ 50%），或不耐受化療的人群。
然而，免疫單藥一線治療的「尷尬」命運有望在 2020 年迎來轉機，其被隱藏的光芒很可能在頭頸部鱗癌的一線治療中獲得綻放。
近日，國家藥品監督管理局（NMPA）官網顯示，帕博利珠單抗注射液（商品名：可瑞達）的一個新適應證上市申請被正式受理。
據悉，此次遞交的適應證為 K 藥一線治療復發或轉移性頭頸部鱗癌。
2019 年 6 月 11 日， 美國 FDA 基於 3 期多中心、隨機對照的 KEYNOTE-048 臨床研究結果同時批准兩個帕博利珠單抗一線治療 HNSCC 的適應證：
1.聯合化療（含鉑化療和 5-FU）一線治療復發或轉移性頭頸部鱗癌；
2.單藥一線治療 PD-L1 陽性（CPS ≥ 1）的復發或轉移性頭頸部鱗癌。
歐盟和日本藥品監管機構也基於 KEYNOTE-048 研究結果於 2019 年 11 月和 12 月相繼批准帕博利珠單抗聯和化療，以及單藥一線治療復發或轉移性頭頸部鱗癌。
僅憑一個 3 期臨床研究即獲批兩個一線適應證的案例在免疫藥物的研發中至今獨一無二。KEYNOTE-048 有什麼不同？為什麼能讓 K 藥單藥治療與眾不同？
KEYNOTE-048 - 免疫 PK 靶
65% 的 HNSCC 會復發或轉移，而對於局部復發的 HNSCC，再手術，放療或兩者聯合的預後很差，與已出現遠端轉移的 HNSCC 相差無幾；然而化療的選擇也非常有限，且預後不佳， 5 年生存率不到 5%。2008 年 EGFR 靶向治療藥物西妥昔單抗聯合含鉑化療和 5-FU（EXTREME 方案）一線治療復發或轉移性 HNSCC 在全球獲批，已成為全球一線治療 HNSCC 的標準[1]。今年 3 月，西妥昔單抗聯合含鉑化療和 5-FU 的方案在國內也獲批一線治療復發或轉移性 HNSCC。
在 KEYNOTE-048 研究中，帕博利珠單抗沒有效仿其在晚期肺癌臨床研究中選擇與一線化療方案作為對照，而是「更大膽」地直接選擇靶向藥物聯合化療藥物作為 PK 對象[2]。
KEYNOTE-048 研究入組了 882 例復發或轉移性頭頸部（口咽、口腔、下咽、喉）的鱗狀細胞癌患者，隨機接受帕博利珠單抗單藥、帕博利珠單抗聯合化療或EGFR 靶向藥物西妥昔單抗聯合化療的方案，同時免疫和靶向治療藥物在化療結束後作為維持治療[2-3]。
該研究針對 PD-L1 CPS ≥ 20、CPS ≥ 1 和全體患者這 3 組人群，採用總生存（OS）和無進展生存（PFS）作為共同的主要終點，並「一口氣」設立了共計14個被安排統計學分析的主要研究假設。
OS 對決 - 免疫完勝
研究結果顯示，在 CPS ≥ 20 的人群中，帕博利珠單抗單藥組與西妥昔單抗聯合化療組相比，中位 OS 分別為 14.8 個月（11.5～20.6）和 10.7 個月（8.8～12.8），HR = 0.58（95%CI 0.44～0.78），P = 0.0007，中位 OS 延長 4.1 個月，死亡風險降低42%；24 個月的 OS 分別為 35.3% 和 19.1%。
在 CPS ≥ 1 的人群中，帕博利珠單抗單藥組與西妥昔單抗聯合化療組相比，中位 OS 分別為 12.3 個月（10.8～14.3）和 10.3 個月（9.0～11.5），HR = 0.74（95%CI 0.61～0.90），P = 0.0086，中位 OS 延長 2 個月，死亡風險降低 26%；24 個月的 OS 分別為 28.9% 和 17.4%。
在總人群中，雖然帕博利珠單抗單藥一線治療僅顯示非劣效於西妥昔單抗聯合化療組，但其聯和化療一線治療方案卻顯示了顯著優勢：
帕博利珠單抗單藥與西妥昔單抗聯合化療組相比， 中位 OS 分別為 11.5 個月（10.3～13.4）和 10.7 個月（9.3～11.7），HR = 0.83（0.70～0.99），P = 0.0199。
帕博利珠單抗聯和化療與西妥昔單抗聯合化療組相比，中位 OS 分別為 13 個月（10.9～14.7）和 10.7 個月（ 9.3～11.7），HR = 0.72（95%CI 0.60～0.87），P = 0.0034，中位 OS 延長 2.3 個月，死亡風險降低 28%。
ORR vs DOR - 免疫治療的神奇
帕博利珠單抗聯和化療組的腫瘤緩解率 ORR（CPS ≥ 20，42.9%；CPS ≥ 1，36.4%）與西妥昔單抗聯合化療組（CPS ≥ 20，38.2%；CPS ≥ 1， 35.7%）不相上下，雖然免疫治療組的 CR（CPS ≥ 20，9.5% ；CPS ≥ 1，6.6%）要優於靶向藥物組（CPS ≥ 20，3.6% ；CPS ≥ 1，3.0%）。
有意思的是，免疫單藥組 16.9% 的 ORR 低於西妥昔單抗聯合化療組的 36.0%，但在顯示療效的患者中，持續應答時間（DoR）遠超過靶向藥物組，中位 DoR 達到 22.6 個月（1.5+～43.0+），是靶向藥物組 4.5 個月（1.2+～38.7+) 的5倍，凸顯了免疫治療持久療效的優勢。
在毒性方面，帕博利珠單抗單藥組無論在所有不良時間、嚴重不良事件、不良事件導致死亡或停藥的比例均顯著低於西妥昔單抗聯合化療組。
HNSCC PK NSCLC - 免疫一線再掀「風暴」
帕博利珠單抗通過 KEYNOTE-042， KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 這三個一線治療的 3 期臨床研究結果，驗證了其單藥一線治療 PD-L1 表達陽性 NSCLC，以及聯合化療一線治療鱗和非鱗 NSCLC 的療效和安全性，但在 HNSCC，顯然，帕博利珠單抗通過 KEYNOTE-048 一個研究「一站式」完成了其在晚期肺癌實現的「壯舉」。
KEYNOTE-048 研究的裡程碑意義毋庸置疑，因為它開啟了免疫單藥和聯合化療一線治療徹底「顛覆」復發和轉移性 HNSCC 的治療的歷程，而 HNSCC 也同時「成全」了 PD-1 免疫檢查點抑制劑：在帕博利珠單抗單藥和聯合化療一線治療讓晚期非小細胞肺癌（NSCLC）治療徹底「變天」之後，它有望在復發或轉移性 HNSCC 再度掀起「一線風暴」。
此次帕博利珠單抗一線治療 HNSCC 適應證的申請將被 NMPA 快速審評審批，有望於今年獲批。但 NMPA 最終批准的會是單藥一線，還是聯合化療一線治療方案？還是與美國、歐盟和日本同步，同時批准兩個適應證？
其實，答案已不重要，因為就像在晚期 NSCLC，無論是單藥還是聯合化療，帕博利珠單抗一線治療的「風暴」必定會「顛覆」國內的 HNSCC 治療；目前它也很有可能為國內復發或轉移性 HNSCC 患者帶來長期生存的希望。
頭頸部鱗癌是惡性化程度較高。據我國國內統計數據顯示[4]，2015 年新發病例數是 74,500 例左右，死亡病例數為 36,600 多例，佔發病病例的一半左右。90% 以上的頭頸部腫瘤為 HNSCC。
參考文獻
1.Laura QM Chow, Head and Neck Cancer, N Engl J Med 2020;382:60-72.
2.Burtness B, Harrington KJ, Greil R,et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastaticsquamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Oct 31. pii: S0140-6736(19)32591-7. 3
3.Rischin et al., Protocol-Specified Final Results of the KEYNOTE-048 Trial of Pembrolizumab as First-Line Therapy for Recurrent/Metastatic Head and Neck
Squamous Cell Carcinoma (R/M HNSCC），ASCO, 2019
4.CA A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(2)
編輯 | 支錦程
作者 | 丁客
題圖來源 | 站酷海洛