生命學院楊雪瑞課題組通過多組學大數據分析全面闡述DNA甲基化組...

生命學院楊雪瑞課題組通過多組學大數據分析全面闡述DNA甲基化組參與的腫瘤基因表達調控網絡

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清華新聞網3月27日電 3月19日，清華大學生命科學學院楊雪瑞課題組在《細胞報導》（Cell Reports）發表大隊列腫瘤多組學數據的深度整合分析工作：癌症特異性轉錄調控網絡對啟動子DNA甲基化組的依賴（Dependency of the cancer-specific transcriptional regulation circuitry on the promoter DNA methylome）。文章使用公開資料庫癌症基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的腫瘤多組學數據，採用基於資訊理論的數據挖掘策略，首次以CpG位點解析度系統闡述了21種主要癌症中啟動子區DNA甲基化組在腫瘤基因轉錄調控網絡中的深度參與。 

文章研究思路概念圖

轉錄因子對其靶基因的調控作用網絡是基因表達調控的基本框架。但是，大量的研究表明轉錄調控並非簡單的由轉錄因子到靶基因的簡單二元調控模型。除轉錄因子外，轉錄過程中有多種「第三方」調控因子的協同參與，構成對基因轉錄過程的精密調控機制。已經發現一些長非編碼RNA，DNA甲基化、DNA/RNA結合蛋白等均可能扮演該第三方調控因子的角色，但是這些協同調控因子尚未得到系統的鑑定，它們參與轉錄調控網絡的具體機制也沒有全面清晰的描述。

基因組及轉錄組學在過去十多年有了非常豐富的積累，特別是在癌症研究領域，多個國際協作項目對幾乎所有主要腫瘤類型進行了非常廣泛的多組學研究，產生了豐富的大數據資源。多組學生物大數據的深入挖掘及方法開發是楊雪瑞課題組的重要研究方向，作為成果之一，課題組開發了基於條件互信息概念的數據挖掘流程，用於系統鑑定一系列參與轉錄調控網絡的第三方調控因子。

在此次發表的論文中，課題組聚焦各類腫瘤中高度特異的啟動子DNA甲基化組，使用TCGA項目21種癌症中總計7000餘例腫瘤組織的基因組、轉錄組、甲基化組等數據，全面評估了各DNA甲基化位點對轉錄因子和靶基因之間的調控關係的影響（見下圖）。最終結果匯總為21種癌症中DNA甲基化參與的轉錄調控網絡（Methylation-dependent Transcription Regulatory Network，MeTRN），並得到了來源於ENCODE項目的ChIP-seq數據的大規模驗證。文章中的分析顯示，DNA甲基化參與的轉錄調控是基因表達過程的核心調控層級之一，許多重要的癌症相關基因強烈依賴於這種調控機制。 

系統鑑定腫瘤中DNA甲基化參與的轉錄調控通路

A. 分析算法流程：使用腫瘤隊列多組學數據鑑定DNA甲基化對轉錄調控通路的影響。B. 以膀胱癌（BLCA）為例，不同基因的表達水平可能有高度差異化的調控機制（甲基化參與的轉錄調控或拷貝數變異調控）。

基因組DNA的甲基化是細胞中最常見的表觀遺傳修飾之一，在細胞的分化及細胞身份維持中起重要作用，在各類癌症中也發生了大規模的異常，參與許多重要癌症相關基因的表達調控。本論文的工作是對DNA甲基化參與的轉錄調控過程的首次系統全面的描述，將轉錄因子與DNA甲基化組的耦合精確到單個CpG位點的尺度。文章的分析顯示，甲基化位點及轉錄因子的耦合能夠有效地對癌症病人的預後進行分類預測，提示了DNA甲基化位點及轉錄因子共同作為預後相關生物標誌物的潛力。通過對DNA甲基化位點調控功能的全面普查，這項研究檢驗了DNA甲基化在不同癌症中參與轉錄調控網絡作用的異同，為後續表觀遺傳組與轉錄組的整合研究提供了新的信息資源與理論支持。

本研究由CLS項目博士生劉昱、PTN項目博士生劉陽、碩士生黃榮耀共同完成，楊雪瑞為通訊作者。本研究由國家重點研發計劃「精準醫學研究」重點專項及國家自然科學基金委提供經費支持。清華大學蛋白質研究技術中心生物計算平臺提供了項目所需大規模計算資源的支持。

文章連結：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30270-0

供稿：生命學院

編輯：李華山

審核：周襄楠