2020年1月4日訊/
生物谷BIOON/---DNA複製是一種受到嚴格控制的過程，這可確保在細胞增殖過程中基因組的精確複製。複製起點（replication origin）決定了基因組複製的起始位置，並調節了整個基因組複製程序。人類基因組包含成千上萬個的複製起點。但是，每個細胞周期僅使用其中的10％。那麼如何選擇複製起點呢？
在一項新的研究中，中國科學院生物物理研究所的李國紅（LI Guohong）課題組和朱明昭（ZHU Mingzhao）課題組證實組蛋白變體H2A.Z促進早期DNA複製起點的選擇和激活。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為「H2A.Z facilitates licensing and activation of early replication origins」。
H2A.Z核小體直接結合Suv420H1，使得H4K20me2沉積在染色體上，這接著會招募ORC1到複製起點上。H2A.Z-Suv420H1-H4K20me2-ORC1軸選擇性地選擇和激活早期的複製起點。圖片來自Dr. LI Guohong's lab。
在真核生物中，DNA包裹在組蛋白八聚體周圍，從而在細胞核中形成染色質。複製起點的選擇和激活受到DNA序列和染色質特徵的調節。但是，基於染色質的調節機制仍然在很大程度上是未知的。
在這項新的研究中，這些研究人員首先發現敲降HeLa細胞中的H2AFZ基因（即降低細胞中的H2AFZ基因表達）會導致細胞生長缺陷。通過質譜分析，複製前體複合物（prereplication complex）的許多亞基富集在H2A.Z單核小體（mono-nucleosome）上，這就表明H2A.Z可能參與了DNA複製起點的選擇。
為了發現H2A.Z與複製前體複合物之間的相互作用機理，這些研究人員隨後進行了體外生化分析，發現含H2A.Z的核小體直接與組蛋白賴氨酸甲基轉移酶SUV420H1結合。這一過程促進了H4K20me2的沉積，進而招募複製起始識別複合物1（ORC1）以幫助完成DNA複製起點的選擇。
此外，通過在HeLa細胞中進行全基因組研究，這些研究人員證實了H2A.Z在DNA複製中的作用。結果表明，來自H4K20me2、ORC1和新生DNA鏈的信號（指示有活性的DNA複製起點）與H2A.Z共定位，並且剔除H2A.Z會導致H4K20me2、ORC1和新生DNA鏈信號減少。與其他的複製起點相比，受到H2A.Z調控的複製起點具有更高的激活效率和更早的複製時間。
再者，這些研究人員還培育出CD4CreH2A.Zf/f小鼠，以便在生理環境下研究H2A.Z調控的複製功能。通過使用這些小鼠，他們有條件地敲除T細胞中的H2az1/H2az2。他們隨後發現在這些小鼠中，活化的T細胞在細胞增殖和DNA複製方面存在缺陷。
這項新的研究描述了一種用於DNA複製起點選擇的新型表觀
遺傳調控機制，並提供了一種了解真核生物DNA複製調控的新方法。重要的是，這種調節途徑可以潛在地成為癌症治療靶點和用於調節免疫治療期間的T細胞功能。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Haizhen Long et al. H2A.Z facilitates licensing and activation of early replication origins. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1877-9.