原標題：山東發布地方中藥標準物質管理辦法與技術規範
山東省食品藥品檢驗研究院：
為進一步加強和規範省級中藥材標準及中藥飲片炮製規範的制定和修訂工作，現制定印發《山東省中藥地方標準物質管理辦法(試行)》《山東省中藥地方標準物質技術規範(試行)》，請遵照執行。
山東省藥品監督管理局
2020年11月27日
附件：
山東省中藥地方標準物質管理辦法(試行)
第一條為進一步加強和規範山東省中藥材標準及中藥飲片炮製規範中收載使用的標準物質管理，根據《藥品管理法》、《藥品註冊管理辦法》等相關規定，制定本辦法。
第二條山東省中藥地方標準物質的立項研究、原料收集、製備、標定、分裝、審核、備案、保存、發放及停用等應遵守本辦法。
第三條山東省中藥地方標準物質是指山東省中藥材標準和山東省中藥飲片炮製規範中收載使用的國家藥品標準物質以外的標準物質。包括對照藥材/對照提取物、鑑別或檢查用化學對照品、含量測定用化學對照品等。
第四條山東省中藥地方標準物質，除另有規定外，僅適用於藥品的研究、檢驗和監督管理。
第五條山東省食品藥品檢驗研究院(以下簡稱省食藥院)負責對標定的藥品標準物質從原材料選擇、製備方法、標定方法、標定結果、數據統計分析、定值準確性、穩定性、分裝與包裝條件、成本等進行全面審核，並作出可否作為山東中藥地方標準物質的結論。
第六條省食藥院設立山東省中藥地方標準物質專家委員會，負責山東中藥地方標準物質全面技術審核及相關技術指導規範的審定。第七條山東省中藥地方標準物質的研製由研製部門提交研製申請，山東省中藥地方標準物質專家委員會審核評估。
第八條省食藥院負責組織山東省中藥地方標準物質原料的製備或採購。原料的收集可通過自行製備、向有關機構或特定人群收集的方式，以獲得符合山東省中藥地方標準物質要求的原料。製備過程應適合標準物質的相關特性，並在獨立的空間內完成，防止交叉汙染。
第九條山東省中藥地方標準物質的標定應遵照省食藥院發布的《山東省中藥地方標準物質技術規範》及具體品種標定標準或定值方法的要求。
第十條省食藥院可組織有能力的藥品檢驗機構、科研院所、生產企業等協作標定中藥地方標準物質。
第十一條山東省中藥地方標準物質的包裝應適合標準物質的質量，方便儲存、運輸和使用。標準物質的分裝條件必須符合其相關特性的要求。
第十二條山東省中藥地方標準物質的包裝應貼有標籤並附有使用說明書，向使用者提供名稱、編號、批號、用途、貯存條件、使用中注意事項等必要的信息。
第十三條同意作為山東中藥地方標準物質的製備標定結果按要求報送中國食品藥品檢定研究院備案。
第十四條山東省中藥地方標準物質不規定有效期，但應在規定的貯存和使用條件下定期進行穩定性核查。
第十五條省食藥院負責向藥品研究、生產、經營、使用、檢驗單位等供應山東省中藥地方標準物質，對非上述範圍內機構、單位或個人，原則上不予供應。
第十六條山東省中藥地方標準物質更換批號、停止使用及撤銷品種，需經山東中藥地方標準物質專家委員會批准後，由省食藥院及時向社會公布。
第十七條山東省中藥地方標準物質新批號發放後，舊批號標準物質不再對外銷售。
第十八條對於涉及麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品等特殊管理的山東省中藥地方標準物質管理應符合國家法律法規等有關規定。
第十九條山東省中藥地方標準物質的定價按照國家物價管理有關規定執行。
第二十條參與山東省中藥地方標準物質標定、包裝及審核的人員，必須對有關的技術信息和資料保密。
第二十一條山東省中藥地方標準物質的使用如果超出規定的用途時，使用者應對標準物質的適用性負責。
第二十二條本辦法解釋權歸省食藥院所有。
第二十三條本辦法自2020年12月1日起施行。
山東省中藥地方標準物質技術規範(試行)
第一章總則
第一條為保證山東省中藥地方標準物質的質量，規範標準物質的研製工作，根據《山東省中藥地方標準物質管理辦法》制定本技術規範。
第二條本技術規範適用於山東省中藥地方標準物質的研究、製備、分包裝、標定、審核、備案、貯存、發放和停用等。
第三條山東省中藥地方標準物質是指山東省中藥材標準和山東省中藥飲片炮製規範中收載使用的國家藥品標準物質以外的標準物質。包括對照藥材/對照提取物、鑑別或檢查用化學對照品、含量測定用化學對照品等。
第二章標準物質製備
第四條新增標準物質應遵循適用性、代表性與易獲得性的原則，由研製部門提交研製申請，山東省地方中藥標準物質專家委員會審核評估。獲得批准後，進行製備與標定。
第五條除特殊情況外，山東省中藥地方標準物質原料的特性應與標準物質的使用要求相一致，原料的均勻性、穩定性以及特性量值範圍應適合該標準物質的用途，每批原料應有足夠的數量，以滿足供應的需要。第六條山東省中藥地方標準物質原料的收集主要通過以下兩種途徑：
(一)通過國內或國外有生產能力的企業或機構，購買或委託製備原材料，供應者應提供如下相關技術資料：
1。原料的檢驗報告(包括試驗方法、試驗數值、試驗重複次數、光譜和色譜圖等有關資料)
2。原(材)料穩定性的實驗數據或研究資料
3。原(材)料引溼性研究結果或引溼性說明
4。原(材)料有關的安全性資料
(二)對於特殊的中藥標準物質，由山東省食品藥品檢驗研究院(以下簡稱省食藥院)自行製備或收集原料。
第七條分裝候選原料前應按照相關質量標準並運用多種分析方法進行檢測並符合要求。
(一)對照藥材品種正確性鑑定。對採集或採購來的原料藥材應從植(動)物特徵、藥材性狀、組織及粉末顯微特徵等方面進行鑑定，確定藥材的基原符合標準規定。
(二)化學結構確證或組分的確認。對於已知結構的化合物應與權威文獻值或圖譜一致，如無權威文獻記載，應採用元素分析、紅外光譜、紫外光譜、核磁共振譜、質譜等手段進行結構確證。對於非單體化合物、與化學結構不相關或不能用精確的物理和化學測量方法確定的標準物質，應選用適當的方法對其組份或特性進行確證。(三)理化性質檢查。應根據標準物質的特性和具體情況確定理化性質檢驗項目，如性狀、熔點、比旋度、晶型以及乾燥失重、引溼性、熾灼殘渣、灰分、重金屬等。
(四)純度與雜質檢查。應根據標準物質的使用要求確定純度檢測項目，可採用色譜分離技術(液相色譜法、氣相色譜法、毛細管電泳法、薄層色譜法等)對反應中間體、副產物、降解產物或殘留溶劑等進行分離測定。
第八條山東省中藥地方標準物質的換批製備，應保證原料特性的一致性和穩定性。
第三章標準物質分包裝
第九條符合要求的原料填寫分包裝報表和分裝卡。標準物質的分裝條件必須符合其相關特性的要求。
第十條山東省中藥地方標準物質的包裝容器必須保證內容物的穩定性。玻璃(塑料)安瓿主要用於易氧化及液體原料，常規品種可採用西林瓶包裝。對於易於氧化或潮解的品種，必須控制分裝間的溼度並在氮(氬)氣氛圍下分裝。
第十一條山東省中藥地方標準物質最小包裝單元的實際裝量應符合規定的允差要求，固體原料的裝量一般為標示分裝量的±10%。
第十二條凡成批製備並分裝成最小包裝單元的標準物質，原則上應按最小包裝數的3%抽樣進行均勻性考察。
第四章標準物質標定
第十三條山東省中藥地方標準物質中對照藥材標定項目應為需標定品種質量標準包含的項目及其他對品種鑑定具有重要意義的項目。
第十四條山東省中藥地方標準物質中對照品的定值方法應在理論上和實踐上經檢驗證明是準確可靠的方法。研究測量方法、樣品處理和測量過程所固有的系統誤差和隨機誤差，如溶解、分離等過程中被測樣品的沾汙和損失，對測量儀器要定期進行校準，選用具有可溯源的基準物，要有可行的質量保證體系，以保證測量結果的溯源性。
第十五條山東省中藥地方標準物質中對照品定值原則上採用質量平衡原理，即一個對照品的主成分、水分、有機溶劑、無機雜質、有機雜質含量的總和應為100.0%。必要時可對定值進行不確定度的評定。
第十六條山東省中藥地方標準物質中對照品量值測定選擇的定值方法應考慮到其相關藥品標準及預期的用途，可選用下列方式對特性量值進行測定：
(一)用高準確度的絕對或權威測量方法定值。絕對(或權威)測量方法的系統誤差是可估計的，相對隨機誤差的水平可忽略不計。測量時，要求有兩個或兩個以上分析者獨立地進行操作，並儘可能使用不同的實驗裝置。
(二)用兩種以上不同原理的已知準確度的可靠方法定值。研究不同原理的測量方法的精密度，對方法的系統誤差進行估計，採取必要的手段對方法的準確度進行驗證。
(三)多個實驗室協作標定。參加協作標定的實驗室應具有檢測藥品標準物質的必備條件，每個實驗室採用統一的測量方法。協作實驗室的數目或獨立定值組數應符合統計學的要求，負責定值的實驗室必須對其他參加實驗室進行質量控制和制定明確的指導原則。
第五章標準物質審核
第十七條山東省中藥地方標準物質應確定品種的編號及批號，一種標準物質對應一個編號。當該標準物質停止生產或停止使用時，該編號不可用於其它標準物質，該標準物質恢復生產和使用時仍啟用原編號。標準物質一次製備(同批原料、同批精製、同批標定)作為一個批號。
第十八條山東省中藥地方標準物質應附有標籤和說明書，標明標準物質名稱、編號、批號、類別、用途及適用範圍、包裝及裝量、貯存條件、使用中注意事項等必要的信息。
第十九條每個批次的山東省中藥地方標準物質製備完成後，需要根據各個環節的成本花費(包含樣品採集購買、製備和標定、保存和管理等各環節的人力和物力成本)，計算該標準物質的生產成本，提出合理定價供審核。
第二十條山東省中藥地方標準物質研製報告應包括以下內容：標準物質綜述報告、原始實驗記錄、協作單位提供協作標定原始記錄、相關製備資料、標籤與使用說明書底稿、相關技術文件。
第二十一條山東省中藥地方標準物質專家委員會對標準物質報告從研製計劃、原料選擇、製備方法、標定方法、標定結果、數據統計分析、定值準確性、穩定性等方面進行審核評估。經批准後，方可進行外包裝、供應與使用。
第六章標準物質備案
第二十二條製備完成且經審核後的山東省中藥地方標準物質應根據要求報送中檢院備案。備案要求：
(一)標準物質名稱：不得與已經發放的國家標準物質相同，並需明確適用標準和範圍；
(二)備案文字材料：按《中檢院關於省級中藥材標準和飲片炮製規範中標準物質研製發放備案相關事宜的通知》的附件格式撰寫，經省食藥院蓋章後，報中國食品藥品檢定研究院(以下簡稱中檢院)備案1份，省食藥院存檔1份；
(三)標準物質實物：提供包裝和標籤完整的標準物質成品5個最小獨立包裝，其中對照藥材還需提供溯源標本2份(代表性植物標本和藥材標本各1份)和未粉碎的原料藥材留樣1kg。
(四)備案報送方式：將文字材料電子版以電子郵件方式發送中檢院指定聯繫人，將列印蓋章的文字材料紙質版和標準物質實物郵寄發送中檢院指定的聯繫人。
第七章標準物質貯存
第二十三條山東省中藥地方標準物質的貯存條件應適合標準物質的要求和有利於特性及特性量值的穩定。一般應貯存於乾燥、陰涼、潔淨的環境中。對於有特殊貯存要求的，應有特殊的貯存措施，並應在標籤與使用說明書中註明。
第二十四條製備完成的山東省中藥地方標準物質分庫存和留樣兩部分保管，其中留樣應不少於20個最小包裝且對照藥材淨重不少於20g、對照品淨重不少於0.2g。第二十五條留樣應建立留樣臺帳，除另有規定外，留樣保留3年。留樣期間應定期進行穩定性檢測。山東省中藥地方標準物質穩定性核查原則如下：
(一)穩定性檢驗的時間間隔可以按先密後疏的原則安排。在使用期間內應有多個時間間隔的監測數據。
(二)當標準物質有多個特性量值時，應選擇易變的和有代表性的特性量值進行監測。
(三)選擇不低於定值方法精密度和具有足夠靈敏度的測量方法進行穩定性檢驗，並注意操作及實驗條件的一致。
(四)考察穩定性所用樣品應從分裝成最小包裝單元的樣品中隨機抽取，抽取的樣品數對於總體樣品有足夠的代表性。
(五)按時間順序進行的測量結果在測量方法的隨機不確定度範圍內波動，則該特性量值在試驗的時間間隔內是穩定的。該試驗間隔可作為該標準物質有效期。在標準物質發放期間要不斷積累穩定性數據，以延長有效期。
(六)穩定性監測時，當產生新的雜質或純度的改變損害了該批標準物質的一致性，應立即公示並停止使用該批標準物質。
第八章標準物質發放
第二十六條山東省中藥地方標準物質由省食藥院負責向藥品研究、生產、經營、使用、檢驗單位等最終使用者供應，對非上述範圍內機構、單位或個人，原則上不予供應。
第二十七條省食藥院應在公眾網站發布山東省中藥地方標準物質價格和購買的方式，諮詢電話等相關信息。
第二十八條山東省中藥地方標準物質一經銷售出庫，原則上不予補、換貨，有下列情形之一的除外：
(一)因工作人員工作失誤造成的品種、數量錯誤的；
(二)因郵寄過程中出現包裝意外破損影響正常使用的。
第二十九條省食藥院不能保證非正規渠道購買的山東省中藥地方標準物質的真實性和有效性，在非省食藥院公布的渠道購買、使用山東省中藥地方標準物質所造成的糾紛和損失，省食藥院不予負責。
第九章標準物質停用
第三十條山東省中藥地方標準物質不設置有效期，更換批號需經山東省中藥地方標準物質專家委員會審核批准後，省食藥院及時向社會公布。
第三十一條山東省中藥地方標準物質新批號發放後，庫存的舊批號標準物質應予以銷毀，不再對外銷售。
第三十二條在留樣期內的標準物質，如留樣觀察或穩定性實驗發現異常的標準物質，應對剩餘庫存進行取樣，擴大觀察和實驗樣本，對確認難以再作為對照使用的，經山東省中藥地方標準物質專家委員會審核批准後，省食藥院標準物質管理部門及時向社會公布，並要求相關部門製備該品種新一批山東省中藥地方標準物質。
第三十三條其他有異常情況需要停止使用及撤銷的標準物質品種，應提請山東省中藥地方標準物質專家委員會審核批准後，省食藥院及時向社會公布。
第十章其他
第三十四條山東省中藥地方標準物質製備、分包的工作人員應穿戴工作服、手套和口罩等做好防護工作，有毒有害品種尤其應注意做好防護工作，保證工作人員的身體健康。
第三十五條山東省中藥地方標準物質委員會專家成員應不少於10人，專家人選的基本條件：
(一)具備中藥學等相關專業副高級以上技術職稱或醫藥相關學科碩士及以上學歷；
(二)從事中藥檢驗專業技術工作5年以上。第三十六條參與山東省中藥地方標準物質標定、包裝及審核的人員，必須對有關的技術信息和資料保密。
第三十七條山東省中藥地方標準物質的使用如果超出規定的用途時，使用者應對標準物質的適用性負責。
第十一章附則
第三十八條本規範解釋權歸省食藥院所有。
第三十九條本規範自2020年12月1日起施行。
（文章來源：山東省藥品監督管理局）
(責任編輯：DF134)