冷凍電鏡助力施一公發表諾獎級別研究成果

2020-12-07 儀器信息網

　　8月21日，清華大學生命科學學院施一公教授研究組在《科學》周刊(Science)同時在線發表了兩篇背靠背研究長文，題目分別為「3.6埃的酵母剪接體結構」(Structure of a Yeast Spliceosome at 3.6 Angstrom Resolution)和「前體信使RNA剪接的結構基礎」(Structural Basis of Pre-mRNA Splicing)。

　　第一篇文章報導了通過單顆粒冷凍電子顯微技術(冷凍電鏡)解析的酵母剪接體近原子解析度的三維結構，第二篇文章在此結構的基礎上進行了詳細分析，闡述了剪接體對前體信使RNA執行剪接的基本工作機理。清華大學生命學院閆創業博士、醫學院博士研究生杭婧和萬蕊雪為兩篇文章的共同第一作者。

　　這一研究成果具有極為重大的意義。自1993年RNA剪接的發現以來，科學家們一直在步履維艱地探索其中的分子奧秘，期待早日揭示這個複雜過程的分子機理。施一公院士研究組對剪接體近原子解析度結構的解析，不僅初步解答了這一基礎生命科學領域長期以來備受關注的核心問題，又為進一步揭示與剪接體相關疾病的發病機理提供了結構基礎和理論指導。

　　清華大學將於近期召開新聞發布會，介紹這項重大的科研成果。

　　另據《賽先生》對施一公的一篇專訪介紹，「這項研究成果的意義很可能超過了我過去25年科研生涯中所有研究成果的總和!」施一公振奮地表示：「我此前以通訊作者身份在《科學》、《自然》和《細胞》上發表的文章總共接近50篇，但我覺得這次的意義特別重大!」

　　6月24日，Nagai研究組的一篇論文於《自然》網站在線發表，其工作將剪接體所涉及的一個中心複合物tri-snRNP的解析度提高到了5.9個埃米，一度引起轟動。而此前人類對基因剪接體的認識精度只有29個埃米。1埃米為10-10米，即把1米分成十億份，其之微小可以想見，因此Nagai的最新工作被稱為近原子尺度的結構研究。

　　而施一公團隊此次得到的結果不僅將精度由5.9個埃米提高到了3.6個埃米，而且其解析對象是真正的剪接體，而不是Nagai團隊所取得的參與剪接體組裝過程的複合物，從而第一次在近原子解析度上看到了剪接體的細節。

　　對於施一公團隊的最新成果，很多同行給出了非常高的評價：將受諾獎考慮。

　　一直以來，研究蛋白質結構有三種主要方法：X射線晶體衍射、核磁共振以及單顆粒冷凍電子顯微鏡(冷凍電鏡)。而施一公所採用的冷凍電鏡技術在過去兩年裡取得了革命性的進展，一方面是它的照相機技術，一方面是其軟體分析的圖像處理技術，尤其是前者的進步大幅提高了冷凍電鏡的解析能力。

　　施一公說：「如果沒有冷凍電鏡技術，就完全不可能得到剪接體近原子水平的解析度。」

　　尤為幸運的是，早在冷凍電鏡技術還遠未成勢的2007年，清華大學就在上述三種方法中選擇了重點發展冷凍電鏡技術，如今清華擁有世界最大的冷凍電鏡系統。施一公把他和同事們當年卓有遠見的選擇歸於「幸運」，他說「如果沒有冷凍電鏡肯定做不到今天的結果，而當年確實沒想到冷凍電鏡會出現飛躍性的進展。」

　　「幸運」遠不止是當年選對了技術。除了儀器的進步，在施一公看來，他們能領先競爭對手的主要原因是擁有極為成熟的樣品處理方法。「也就是說如何讓蛋白質服服帖帖、性質穩定，成為適合結構解析的樣品」，他半開玩笑地說「這是我們的獨門絕招，這個絕招即便寫出來，別人不在我的實驗室做上一兩年也很難理解或吃透，因為這是師傅帶徒弟一點點積累起來的。」

　　除了靠譜的儀器、技術和學生，施一公說，「膽量」給了他們最大的驚喜。「本來我們的樣品不是最理想的狀態，學生有點不敢試，我說不妨上一下試試，最多就是不成功，只要有15埃的解析度就很好了，結果算出來竟然有3.6埃。我們在今年整個4月份裡做計算，那一個月突破連連、都跟做夢似的!」

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