工藝氣體系統,分類、法規、用途、質量要求及風險評估

工藝氣體的分類

藥品生產企業在生產過程中需要使用各種工藝氣體，如壓縮空氣、氮氣、氧氣、二氧化碳、燃氣、真空等。按照其用途可分為兩類：工藝用氣和儀表用氣。工藝用氣一般與工藝流接觸，有可能影響到產品質量，為直接影響系統，需要重點關注；儀表用氣則主要是給設備運行提供動力, 屬於間接影響系統。

工藝用氣相關法規

GMP中沒有對工藝氣體的質量標準進行定義，只規定進入無菌生產區的生產用氣體（不包括可燃性氣體）均應經過除菌過濾。用於無菌生產的公用介質（如壓縮空氣、氮氣）的除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性應定期檢查。

工藝氣體的質量標準是由用戶根據其具體用途和使用環境而決定的，當氣體被用作輔料、工藝助劑或是藥品製備過程中的一部分時，用戶應評估其對產品的潛在影響。為了評估影響，可進行風險分析，可通過各種風險分析程序和方法來識別和評估關鍵質量屬性和關鍵工藝參數。

中國藥典、歐盟藥典、美國藥典中有關於壓縮空氣、氮氣、氧氣、二氧化碳等氣體的一些指標規定，但是這些是針對於醫用氣體，對於製藥過程中工藝氣體不是很適用，但是可供用戶在確定工藝氣體的質量標準時提供參考。

ISO8573將壓縮氣體進行了等級劃分，並推薦了測試方法。但是並沒有推薦各等級壓縮氣體的適用範圍。因此僅僅是一個等級標準。

純度：對於氮氣、氧氣等氣體一般需要控制純度。純度的計算方法有兩種：

使用特定的分析儀器直接測量；

測量主要雜質的含量，從100%中扣除。

表1醫用氣體的純度

含水量：控制水分將減小微生物在氣體系統生長的風險。水分含量有很多種表示方法：溼度、質量含量（g/L）、露點等，這些表示方法之間有對應的關係，可以互相換算；

表2醫用氣體的含水量

含油量：含油量即碳氫化合物含量，它對於工藝用氣來說是種汙染物，如果存在氧氣系統中還有安全隱患，還會影響生物細胞培養過程。其主要來源於大氣和製備過程中的設備潤滑油蒸發；

油含量只有歐盟藥典關於醫用壓縮空氣中有明確規定：≤ 0.1 mg/m3；

懸浮粒子和微生物：工藝氣體需要控制其潔淨度，具體的可接受標準需根據用戶需求確定。一般認為，使用點的終端過濾器（0.22 μm）能夠滿足無菌工藝的要求。非無菌的工藝用氣可通過風險評估的方法來確定。

每個這些氣體的驗證與用來生成的設備驗證都類似，這些氣體的儲存及分配必須首先經過調試並隨後經過確認。設備的安裝確認（IQ）與運行確認（OQ）的匯總報告獲得批准之後分配系統可以經過確認。注意，儀表用空氣僅僅需要通過運行確認（OQ）來測試，因為它不與產品接觸。

相關資料1：常見工藝氣體用途及質量要求

製藥行業較常見的工藝氣體有壓縮空氣、氮氣、氧氣、二氧化碳、燃氣等。

工藝氣體按照其用途和關鍵性可分為兩類：儀表用氣和工藝氣體。

儀表用氣的主要用途是為設備運行提供動力，是支持性系統，對產品質量沒有直接影響，所以從驗證角度來說一般不需要特別關注。

而工藝氣體與產品和工藝流直接接觸，有可能對產品質量具有直接影響系統，則需要重點關注。

工藝氣體系統的良好設計和易於維護和可操作性，是降低風險和驗證成功的先決條件，驗證的核心問題是確認系統的可靠性。

壓縮空氣常用於：物料的轉移和吹掃、、工藝系統滅菌後的保壓 、細胞培養和發酵、洗淨器皿的吹乾；

氮氣等惰性氣體常用於：API生產物料的輸送、產品乾燥時氮氣保護、工藝系統滅菌後的保壓、最終產品灌裝保護氣保證效期 、生物發酵隔絕氧氣等；

氧氣和二氧化碳常用於：生物細胞培養提供所需環境、氧氣可加快特殊反應的反應速率等；

中國GMP 2010版中沒有規定工藝氣體的質量標準，只規定了「進入無菌生產區的生產用氣體（不包括可燃性氣體）均應經過除菌過濾。用於無菌生產的公用介質（如壓縮空氣、氮氣）的除菌過濾器和呼吸過濾器應定期進行完整性測試」。

在實際生產過程中，工藝氣體的質量標準應由用戶根據其具體用途和使用環境而決定，當氣體被用作輔料、工藝助劑或是藥品製備過程中的一部分時，用戶應評估其對產品的潛在影響。

可通過各種風險分析程序和方法來識別和評估關鍵質量屬性（CQA）和關鍵工藝參數（CPP）。

中國藥典、歐盟藥典、美國藥典中有關於醫用壓縮空氣、氮氣、氧氣、二氧化碳等氣體的一些指標規定，雖然針對的是醫用氣體，但是可供用戶在確定工藝氣體的質量標準時進行參考。

ISO8573將壓縮氣體進行了等級劃分，並推薦了測試方法。但是它沒有給出各種情況下壓縮空氣的質量標準的適用範圍。因此對製藥工藝氣體來說它僅能作為一個參考的等級標準。

對於氮氣、氧氣等氣體一般需要控制純度，純度的標準要求可參考下表:

碳氫化合物（油霧）含量：壓縮氣體中的碳氫化合物（油霧），對於工藝氣體來說是種汙染物，如果存在於氧氣系統中會存在安全隱患，還會影響生物細胞的培養過程。其主要來源是大氣和製備過程中的設備潤滑油蒸發。

需要注意的是除菌過濾器一般不具備去除油汙的功能。碳氫化合物（油霧）含量只有歐盟藥典關於醫用壓縮空氣中有明確規定：≤ 0.1 mg/m3；

懸浮粒子和微生物：工藝氣體需要控制其潔淨度，具體的可接受標準需根據用戶需求確定。一般認為，使用點前安裝終端過濾器（0.22 μm）能夠滿足無菌工藝的要求。

非無菌的工藝氣體可通過風險評估的方法來確定懸浮粒子和微生物標準。

風險評估是系統設計和驗證的基礎，工藝氣體系統的風險評估可以確定系統的關鍵點，為之後的驗證和日常監控提供依據。

風險評估應該提供進行後續的風險控制行動的依據，評估結果可以用來判斷是否應該減少、增加或省略某些行動。

基於風險管理的行動應配備適當的人力、財力資源並明確關鍵行動。在風險管理的支持活動中應投入與潛在風險級別相對應的精力與時間。

風險評估小組

在評估之前首先應組成評估小組，評估小組應包括：系統使用部門設備工程師、工藝工程師、自控工程師、工程人員、驗證人員、質量保證人員等。

評估小組成員共同對風險進行討論評估。使用部門負責人、質量保證（QA）人員負責審核風險評估的結果，QA負責人負責批准風險評估的結果。

風險評估程序

風險評估對於工藝氣體來說，最重要的是需要確認分配系統的使用點能夠達到使用工藝的要求。不應該存在影響工藝氣體質量的高風險，應保證工藝氣體的合格供給。

為了能科學的進行風險評估，應十分了解產品和工藝要求、氣體製備系統進和分配系統的特性。風險評估應將風險降低到可接受的標準。

在工藝氣體系統中，對產品質量和患者安全的風險和控制措施如下表所示：

風險評估應貫穿於工藝氣體系統的整個生命周期。

對工藝氣體系統來說，風險評估的內容包括：

(1) 系統設計將系統的風險降低到可控範圍；

(2) 確定驗證測試活動的範圍（調試、安裝、運行和性能測試）；

(3) 確保實施的驗證行為可以降低系統運行風險；

(4) 確定合適的預防性維護程序；

(5) 確保在風險評估已經恰當執行的情況下運行系統。

高純氣體輸送系統中氣體與管道的關係

高純氣配管技術是高純氣體供氣系統的重要組成部分，是能否將合符要求的高純氣體送至用氣點仍保持質量合格的關鍵技術；所謂高純氣配管技術包括系統的正確設計、管件及附件的選擇、施工安裝和試驗測試等內容。近年來以大規模集成電路為代表的微電子產品生產對高純氣體的純度和雜質含量的日益嚴格的要求，使高純氣體的配管技術日益受到關注和重視。以下是高麥克針對高純氣體輸送從選材到施工以及驗收、日常管理的概述。

常見氣體的種類

電子行業中常見氣體的分類：

普通氣體，也稱大宗氣體 （Bulk gas ）：氫氣（H2）、氮氣（N2）、氧氣（O2）、氬氣（A2）等；

特種氣體（Specialty gas ）主要有：SiH4、PH3、B2H6、A8H3、CL、HCL、CF4、NH3、POCL3、SIH2CL2、SIHCL3、NH3、BCL3、SIF4、CLF3、CO、C2F6、N2O、F2、HF、HBR、SF6……等等；

特殊氣體的種類一般可分為腐蝕性、毒性、可燃性、助燃性、惰性等，一般常用的半導體氣體分類如下：

1、腐蝕性 / 毒性：HCl 、BF3、 WF6、HBr、SiH2Cl2、NH3、 PH3、Cl2、 BCl3 …等；

2、可燃性：H2、 CH4、 SiH4、PH3、AsH3、SiH2Cl2、B2H6、CH2F2、CH3F、CO…

3、助燃性：O2、Cl2、N2O、NF3…等；

4、惰性：N2、CF4、C2F6、C4F8、SF6、CO2、Ne、Kr、He…等。

半導體氣體很多是對人體有害的。特別是其中有些氣體如SiH4的自燃性，只要一洩漏就會與空氣中的氧氣起劇烈反應，開始燃燒；還有AsH3的劇毒性，任何些微的洩漏都可能造成人員生命的危害，也就是因為這些顯而易見的危險，所以對於系統設計安全性的要求就特別高。

氣體的應用範圍

氣體產品作為現代工業重要的基礎原料，應用範圍十分廣泛，在冶金、鋼鐵、石油、化工、機械、電子、玻璃、陶瓷、建材、建築、食品加工、醫藥醫療等部門，均使用大量的常用氣體或特種氣體。氣體應用，特別對這些領域的高新技術有重要的影響，是其不可缺少的原料氣或工藝氣。也只有各種新興工業部門和現代科學技術的需要和推動，氣體工業產品才能在品種、質量和數量等方面得到飛躍發展。

氣體在微電子、半導體行業中應用

氣體的使用在半導體製程中一直扮演著重要的角色，特別是半導體製程目前已被廣泛的應用於各項產業，凡舉傳統的ULSI、TFT-LCD到現在的微機電(MEMS)產業，皆以所謂的半導體製程為產品的製造流程，其中的製程包括如幹蝕刻、氧化、離子布植、薄膜沉積等皆使用到相當多的氣體，而氣體的純度則對組件性能、產品良率有著決定性的影響，氣體供應的安全性則關乎人員的健康與工廠運作的安全。

高純管道在高純氣體輸送中的意義

在不鏽鋼熔煉製材過程中，每噸可吸收大約200g的氣體。不鏽鋼材加工完畢，不僅其表面粘有各種汙染物，而且在其金屬晶格內也吸留有一定量的氣體。當管路中有氣流通過時，金屬所吸留的這部分氣體會重新進入氣流中，汙染純淨氣體。當管內氣流為不連續流動時，管材對所通過的氣體形成壓力下吸附，氣流停止通過時，管材所吸附的氣體又形成降壓解析，而解析的氣體同樣作為雜質進入管內純淨氣體中。同時，吸附、解析周而復始，使得管材內表面金屬也會產生一定的粉末，這種金屬粉塵粒子同樣汙染管內純淨的氣體。管材的這一特性至關重要，為了確保輸送的氣體的純淨度，不僅要求管材內表面有一個極高的光滑度，而且，應當具有很高的耐磨特性。

腐蝕性能較強的氣體時，必須選用耐腐蝕的不鏽鋼管材作配管，否則，管材將會由於腐蝕而在內表面產生腐蝕斑，嚴重時會出現大片金屬剝離甚至穿孔，從而汙染輸配的純淨氣體。大流量的高純、高潔淨度氣體輸配管道的連接，原則上全部採用焊接，要求採用的管材，在施焊時組織不發生變化。含碳過高的材料在焊接時，受焊接部位的透氣，使得管內外氣體的相互滲透，破壞輸送氣體的純度、乾燥度和潔淨度，導致我們的各項努力全部失去意義。綜上所述，對於高純氣體及特種氣體輸送管道，必需採用一種特種處理的高純不鏽鋼管，至使高純管道系統（包含管道、管件、閥門、VMB、VMP）在高純氣體配送中佔有至關重要的使命。

輸配管道潔淨技術的一般概念

高純、潔淨氣體體輸送配管道，是指對輸送氣體的「三度」有一定的要求或控制。

1、氣體純度：氣體中雜質氣氛的含量，通常用氣體純度的百分數來表示，如99.9999%,也用雜質氣氛含量的體積比ppm 、ppb、 ppt表示。

2、乾燥度：氣體中微量水分的含量，或稱之為溼量，通常以露點表示，如常壓露點-70℃。

3、潔淨度：氣體中含有汙染物粒子的數量，粒徑為 m的粒子，多少粒/M3 來表示，對於壓縮空氣，通常也用不可避免的固體殘留物的多少mg/m3來表示，其中涵蓋了含油量。

汙染物大小分類：汙染物粒子，主要指管道衝刷、磨損、腐蝕產生的金屬粒子、大氣煙塵粒子，以及微生物、噬菌體以及含溼氣體凝聚的液滴等，按其粒徑的大小分為：

a、大粒子—粒徑在5μm以上；

b、粒子—料徑在0.1μm-5μm之間；

c、超微粒子—粒徑小於0.1μm。

為增強應用本技術時，能夠對粒子大小和μm單位的感性認識，現提供一組具體的粒子狀況，供對照參考

氣體輸配管道選材的原則

所有高純度、高潔淨的氣體均需通過管路輸送到設備用點（POU），為了達到工藝對氣體的質量要求，在氣體出口指標一定的情況下，則更需重視配管系統的材料選用和施工質量。除取決於制氣或淨化設備的精度外，在很大程度上受到管路系統諸多因素的影響，因此，管材的選取應恪守相關行業原則，並在圖紙中註明管道材質。

管路的材質則依使用的需求進行選擇，若為製程用的反應氣體則選擇高等級的316L EP管，經電解拋光(Electro-Polish)處理，耐腐蝕，表面粗糙度低，Rmax(maximum peak to valley height)約為0.3μm以下，其值遠低於經過燒結(Bright Anneal)處理之316L BA管的0.8μm，因平整度越高越不容易形成微渦流，而將汙染粒子帶出。316L BA管則常使用於和晶片接觸但不參與製程反應的氣體，如GN2、CDA。管內表面粗糙度是衡量管材質量的標準。粗糙度越低，其顆粒攜帶可能性大大降低。另一種未經特殊處理的AP管(Annealing & Picking)，則用於不做為供氣管路的雙套外管。

目前在國內潔淨管道可參照標準比較少，通常我們除了參照《潔淨廠房設計規範》《氫氣站設計規範》《氫氧站設計規範》《壓縮空氣設計規範》等有關技術行業技術規範外，在業內我們慣用的選材與配管一般參照國際通用的行業標準。

在半導體體行業線寬越做越小，其對氣體純度、顆粒度、雜質含量、露點的要求也越來越高。表1是各線寬下對超純氮氣的要求。

1、高純氮氣（PN2）：系統管道採用內壁電解拋光（EP）低碳（316L）不鏽鋼管，閥門採用相同材質的波紋管閥或隔膜閥。

2、氮氣（N2）：系統管道採用內壁電解拋光（EP）低碳（316L）不鏽鋼管或光亮退火（BA）低碳（316L）不鏽鋼管，閥門採用相同材質的波紋管閥或球閥。

3、高純氫氣（PH2）氫氣（H2）：系統管道採用內壁電解拋光（EP）低碳（316L）不鏽鋼管，閥門採用相同材質的波紋管閥或隔膜閥。

4、氬氣（Ar）：系統管道採用內壁電解拋光（EP）低碳（316L）不鏽鋼管，閥門採用相同材質的波紋管閥或隔膜閥。

5、氦氣（He）：系統管道採用內壁電解拋光（EP）低碳（316L不鏽鋼管）閥門採用相同材質的波紋管閥或隔膜閥。

6、特氣系統：必要的還需做雙套管：外管酸洗鈍化（AP）處理，內管電解拋光（EP），閥門採用相同材質的波紋管閥或隔膜閥。

7、壓縮空氣（CDA）：系統管道採用光亮退火（BA）低碳（316L）不鏽鋼管，閥門採用相同材質的球閥（要求不高的公司亦可採用銅管，視工藝要求定）。

對於特殊氣體來講，氣體品種多，有毒有害氣體多，原來是一機臺配一氣櫃，高昂的裝備組合和維修費用大大增加了投資成本，且有的還布置在工藝間內，存在著洩漏的安全隱患。現在廣泛採用集中供氣系統，氣櫃集中，自控系統不斷完善，其報警、噴淋、切換、吹掃多較為成熟，特氣間也與工藝間隔離，並對房間有防爆要求，工作的安全性大大提高 。

針對腐蝕性、毒性、燃燒性的氣體，通常設計將鋼瓶置於氣瓶櫃(Gas Cabinet)內，再透過管路將氣體供應至現場附近的閥箱(VMB, Valve Manifold Box)，而後再進入製程機臺的使用點(POU, Point of Use)，於進入機臺腔體之前，會有獨立的氣體控制盤(GB, Gas Box)與製程控制模塊聯機，以質流控制器(MFC, Mass Flow Controller)進行流量之控制與進氣的混合比例控制，通常此氣體控制盤不屬於廠務系統的設計範疇，而是歸屬製程機臺設備的一部份。一般的惰性氣體則是以開放式的氣瓶架(Gas Rack)與閥盤(VMP, Valve Manifold Panel)進行供應。

超潔淨不鏽鋼管道、管件、閥門的定義

用途：不鏽鋼潔淨管道用於輸送半導體業中高純或超純潔淨氣體，及生物製藥產業中潔淨管道（各種水）。

表面處理方式：

來源：允諮GMP製藥技術、智藥人生、北京高麥克儀器科技有限公司；Ths to @黑暗後的黎明.