【前沿背景】
正常組織結構通常通過限制腫瘤的啟動，維持和傳播程序來阻止癌症的發展。相比之下，腫瘤在一定程度上凌駕於正常環境之上，被認為是由多種細胞類型和周圍細胞外基質（ECM）組成的新器官，共同構成了腫瘤微環境（TME）以支持癌細胞。遺傳，表觀遺傳以及因此而改變的信號事件破壞了正常的組織環境，從而啟動並維持了致癌程序。關於腫瘤引發的數十年研究已經集中在兩種當前觀點上。首先，諸如關鍵基因的致癌突變之類的「遺傳驅動器」驅動細胞增殖和存活。其次，「細胞的機械相互作用」與其外部環境協同作用，改變了正常組織的景觀並觸發了向惡性腫瘤的轉變。在這種情況下，從剛性ECM（外力）傳遞的機械信號是細胞行為和細胞骨架張力（內力）的廣泛決定因素。這種由外而內的機械信號傳遞通常激活幾種致癌基因和轉錄程序，特別是相關蛋白（YAP）及其旁系同源TAZ（具有PDZ結合基序的轉錄激活因子），其將致癌驅動因子與堅硬的微環境整合在一起，以啟動並維持致癌轉化。
【科研摘要】
將正常細胞重編程為腫瘤前體涉及組織微環境的複雜修復。現在顯示遺傳驅動程序與外部機械輸入的累積集成可以使YAP/TAZ參與細胞力學的重新連接並啟動致瘤性重編程。近日，新加坡分子與細胞生物學研究所洪萬進院長攜手Sayan Chakraborty研究員7月在英國雜誌《Nature Materials》新聞欄《News&Views》刊登了題為「Oncogenetic engagement with mechanosensing」一文，特別強調了致癌激活劑和超生理機械輸入在協調和驅動腫瘤起始程序中的雙重重要性。
【圖文探討】
YAP/TAZ是成熟的核轉錄共激活因子，可對多種機械變化做出響應，包括ECM硬度，細胞結構和細胞骨架改變。YAP/TAZ通過結合併激活TEAD轉錄因子來調節多種基因。另一方面，在正常組織中獲得的持續性遺傳突變也使YAP/TAZ參與進來，增強了對外部機械力的敏感性，影響並破壞了鄰近的ECM，從而形成了惡性的腫瘤前饋環。
遺傳驅動程序如何與機械力整合改變細胞特性？
首先，他們通過用Lysyl-oxidaseL2（LOXL2）條件化的成纖維細胞（一種銅依賴性的胺氧化酶）來調節表達HER2的LD細胞，從而操縱細胞力學，該成纖維細胞通常通過增強整聯蛋白-局灶性粘附而增強組織交聯。在此模型中，用表達LOXL2的成纖維細胞條件化的HER2-CA LD細胞被共移植到免疫功能低下的小鼠乳腺脂肪墊中時具有致瘤性。因此，HER2表達與模擬硬質ECM的自簇突變整合素β1（Itgb1V737N）的結合足以觸發體內小鼠LD細胞的腫瘤發生。在一種補充方法中，將表達HER2的LDs植入具有確定剛度的透明質酸水凝膠中，以監測腫瘤的形成。有趣的是，只有在機械剛性環境（9 kPa）下表達HER2的LDs才出現腫瘤病變，表現出腫瘤僵硬，膠原蛋白沉積和侵襲性的跡象。總之，這些結果確定了由致癌驅動物引發的腫瘤發生取決於體外和體內增強的ECM硬度。
當受到來自剛性ECM的增強的機械力時，細胞通常會通過增強自身的收縮力，細胞骨架張力和牽引應力來進行報復，從而指導細胞材料特性內的集體變化（圖1）。外在的機械刺激激活了YAP/TAZ轉錄程序，以進一步增加腫瘤組織的機械景觀，作為細胞與環境之間的積極反饋。顯然，表達HER2-CA或K-RasG12V突變的MCF10A細胞顯示出高的核YAP/TAZ活化作用，以及增強的膠原蛋白凝膠收縮能力，這反映了肌動球蛋白的收縮力和牽引力（圖1）。事實上，表達HER2-CA的細胞顯示出細胞剛度的整體增強和F-肌動蛋白結構的增強，如微粒流變學所證明的那樣。令人驚訝的是，致癌激活誘導的細胞材料特性變化高度依賴於YAP/TAZ。的確，YAP/TAZ轉錄程序佔剛性ECM中受表達HER2的MFC10A細胞控制的基因的大部分（>40％）。F-肌動蛋白動力學在HER2-CA或K-RasG12V表達後，即使在堅硬的ECM中，也大大降低了YAP/TAZ激活，這表明外在力和內在力之間存在「拉鋸戰」對於YAP/TAZ通過常見基因標記的轉錄開始致癌性重編程。因此，致癌驅動因子通過YAP/TAZ轉錄程序增強了細胞對環境微妙剛性的反應和敏感性，從而增強了細胞與環境之間的積極反饋。
圖1.機械輸入和致癌激活因子促進了YAP/TAZ介導的腫瘤發生。
為了說明「細胞自主」致癌激活是否會引發機械信號轉導和贅生性轉化，作者擴大了對由K-Ras驅動的胰腺癌進行腺泡至導管化生和腺泡細胞可塑性的觀察。與管腔乳腺癌模型相似，表達於剛性ECM中的表達K-Ras的胰腺腺泡細胞失去了分化標記，並通過體外YAP/TAZ激活啟動了致癌性重編程。研究人員使用小鼠胰腺癌模型將KRas開啟，同時關閉胰腺腺泡中的p53，研究人員優雅地表明，富含LAP/TAZ的剛性腫瘤的發展受到LOXL2抑制劑BAPN和Fasudil的強烈抑制。ROCK激酶抑制劑獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批准，激發了一種臨床上很有希望的策略，即細胞張力和ECM順應性的正常化可能恢復致癌活性。
【陳述總結】
總而言之，該研究論述了致癌激活劑和超生理機械輸入的可靠性，並建立了YAP/TAZ途徑作為將致癌驅動器與機械環境整合在一起的關鍵轉錄程序。從治療的角度來看，該發現為開發抑制ECM剛度的策略奠定了堅實的框架，此外還開發了阻滯RTKs，YAP/TAZ和涉及腫瘤起始的機械信號通路其他成員的抑制劑。作者設想，破譯原代細胞與工程生物材料和組織模擬物之間的相互作用，從而再現經歷致癌基因重編程的精確組織微環境，將為尋找懸而未決的問題提供寶貴的路線圖，以尋求發現新的機會來限制腫瘤起始程序和維持組織穩態。
【通訊簡介】
洪萬進，博士，教授，博士生導師，2010年入選福建省引進高層次創業創新人才，最近被任命為新加坡分子與細胞生物學研究院院長，任期自2011年11月7日起。1987年獲美國紐約州立大學生命科學系細胞生物學博士學位；1988－1989年在美國紐約州立大學生命科學系(Dr. Darrel Doyle 研究室)做博士後研究；1989起任職於新加坡分子與細胞生物學研究所，1998年起任新加坡分子與細胞生物學研究所教授並擔任副所長。2006年起擔任廈門大學生物醫學研究院教授，細胞生物學與傳染性疾病研究中心主任。洪萬進教授是國際知名的細胞生物學家，多年來一直從事細胞生物學與分子生物學研究，成果卓著，在國際著名學術刊物上共發表研究論文170多篇。其中以第一作者和通訊作者在Nature，Science，Cancer Cell，Nature Cell Biol，Nature Strucutre and Mol Biol，Proc Natl Acad Sci等國際一流學術期刊上發表多篇論文，並有1項美國發明專利。同時擔任Biosciences Reports主編、Molecular Membrane Biology副主編, 以及J. Biol. Chem，Traffic等著名科學雜誌的編委。曾獲得新加坡國家最高科學獎（National Science Award）等多項獎勵，並多次應邀在學術會議以及全世界多所大學或研究機構做學術報告。其在病毒學和癌細胞生物學研究領域也有很高的造詣。
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