作者：梁園梓，李道偉，遼寧省人民醫院放射科
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種在全球範圍內流行的慢性肝病，可分為多種亞型，包括非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相關肝硬化，其中NASH是導致肝硬化和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的一種進展形式。
隨著我國人民經濟生活水平不斷提高，肥胖人群比例在增加，NAFLD在中國的發病率急劇上升（從2005年的17.3%上升到2015年的43.65%），現已成為我國第一大慢性肝病。組織活檢仍是診斷NAFLD肝纖維化分級的金標準，但有創檢查會導致部分患者會出現不良反應，甚至極少數的死亡。
目前，磁共振彈性成像技術作為一種無創檢查應用於NAFLD肝纖維化的分期診斷已取得重大進展，筆者將主要闡述磁共振彈性成像技術（magnetic resonance elastic imaging，MRE）的原理基礎及其在NAFLD疾病中的應用現狀。
1. MRE的基本原理及圖像採集
1.1 基本原理
彈性成像即利用材料的彈性特性來維持組織原有尺寸和形狀的能力，是一種測量生物組織機械特性的動態成像技術。MRE是以磁共振為基礎的成像技術，包括2D-MRE和3D-MRE，MRE可與不同磁共振序列結合，如梯度回波序列（gradient echo，GRE）、自旋迴波序列（spin echo，SE），SE-回波平面成像（echo planar imaging，EPT）及平衡穩態自由進動序列，目前最常用的是以GRE序列為成像基礎的60 Hz的2D-MRE，MRE根據剪切波在不同組織的傳播速度來探測組織的機械特性，剪切波在較硬的組織傳播較快，在較軟的組織傳播較慢。
在剪切波的作用下組織可產生周期性的質點位移，通過運動敏感梯度獲得磁共振相位圖，在此基礎上利用專用軟體反演算，得到描繪組織硬度的定量橫截面圖即彈性圖，四個彈性圖在四個切片的每一個位置生成一個，在生成的彈性圖上繪製感興趣區域（region of interest，ROI），並以Kpa為單位描繪四個切片位置中組織的彈性值。
1.2 圖像採集
MRE是一種無創檢查，操作步驟易於組織活檢，無MRI禁忌的受試者均可進行。有研究得出，60 Hz波可以為患者提供良好的耐受性。MRE的機械波由激發裝置產生，通過柔性塑料連接管至被動刺激器，肝臟MRE受試者以仰臥位（一般要求患者禁食4 h後進行此項檢查），將被動刺激器放置於外腹壁上，定位於肝右葉處，使其直接位於肝臟的最大橫徑部位的上方，若患者存在肝臟解剖變異或術後改變所導致的胸壁畸形，被動刺激器可進行重新定位，並用柔軟的彈性帶固定，以保持與右上腹肋適當的接觸，並且持續16 s屏氣來獲得4個不連續的軸向切片，總採集時間約2 min。所獲得的彈性圖用藍、綠、黃、紅四種顏色的偽彩圖分別表示肝纖維化的程度。
2.MRE在NAFLD診斷中的應用
NAFLD的發病機制較為複雜，受多種因素的影響，包括代謝、遺傳、環境以及胃腸道微生物等。肝臟脂肪堆積可產生促炎症環境，引發肝臟細胞損傷和細胞外基質沉積。氧化應激、脂毒性等病理過程加速疾病進展，在這些因素作用下，肝脂肪變性可進展為肝硬化甚至肝細胞癌。
2.1 MRE在區分NAFL和NASH中的應用
NASH已成為美國肝移植的第二大疾病，將近40%的NASH患者在3年內進展為肝纖維化晚期階段，相比之下，NAFL被認為是具有良性特徵的亞型。NASH與纖維化具有明顯的共線性，在NAFLD合併肝纖維化F4期的患者中，約94%的病理類型為NASH，因此，早期識別NASH尤為重要。NASH的病理特徵是肝臟脂肪過度沉積伴有肝細胞損傷、炎症和（或）肝纖維化，即分為三個階段，早期NASH（F0/1）、肝纖維化NASH（F2/3）和NASH肝硬化（F4）。
隨著NASH病程的進展，肝臟硬度也在增加，多項研究表明，肝細胞損傷會造成肝細胞外基質的變化，在早期無纖維化NASH時，炎症所導致的肝細胞腫脹及間質水腫也會導致肝臟硬度增加，因此可通過測量肝臟硬度檢測NASH。Chen等的回顧性隊列研究，將58例患者按不同病理結果分為NAFL組、早期無纖維化NASH組和纖維化NASH組，得到三組的肝臟平均彈性值分別為2.51 Kpa、3.24 Kpa、4.16 Kpa，可見NASH無纖維化組肝臟平均硬度高於NAFL，纖維化組患者的肝臟硬度值則更高，並且彈性值為2.74 Kpa時，MRE診斷的靈敏度、特異度分別為94%、73%，AUC值為0.93，由此得出，通過MRE檢測肝硬度可以區分NAFL和NASH。
另外Salameh等的動物實驗研究中將54隻大鼠分為對照組和實驗組通過採取不同的飲食標準（對照組：2周乳清酸飲食；實驗組：8周膽鹼缺乏飲食）進行MRE成像檢測，得到實驗組（即誘導產生脂肪性肝炎的大鼠），肝臟硬度性顯著增加；而對照組（即肝臟脂肪變性的大鼠）肝臟硬度保持不變，這一結果表明MRE可根據患者肝臟硬度變化情況早期發現NASH。因此，對於MAFLD患者而言，MRE在區分NAFL和NASH具有較高的可行性。
2.2 MRE在診斷NAFLD合併肝纖維化時的應用
NAFLD的疾病監測主要在於NASH及其進展為肝纖維化、肝硬化的風險。一項隨訪長達40年共納入646例NAFLD患者的大規模研究證實，NAFLD相關的肝纖維化是患者死亡率、肝硬化及肝細胞癌強有力的預測因子。並且，心血管疾病代謝風險的增加很大程度上取決於肝纖維化是否為晚期，如NASH伴中晚期纖維化（F3～4期），甚至一些NAFLD患者在患病晚期肝臟組織完全纖維化。因此對於NAFLD合併肝纖維化進行準確分期十分重要。
Singh等對9項研究共232例NAFLD合併肝纖維化患者的MRE診斷性能進行匯總分析，得到F1～F4期肝臟平均彈性值分別為2.88、3.54、3.77、4.09 Kpa，AUC值依次為0.86、0.87、0.90、0.91，靈敏度分別為75%、79%、83%、88%，特異度分別為77%、81%、86%、87%；另外，在對性別、肥胖及不同炎症程度的分層分析中也得到類似的診斷結果。
該項分析中所有的納入研究的NAFLD晚期肝纖維化（F≥3期）彈性值在2.99～4.80 Kpa變化、AUC值在0.87～0.96間變化，其中Imajo等在日本進行的隊列研究，MRE診斷NAFLD晚期肝纖維化（F≥3期）的臨界值為4.8 Kpa，AUC值為0.93，這是目前所有關於MRE診斷NAFLD晚期肝纖維化研究中所得到的最高的診斷界值，而Park等在美國進行的研究中，MRE診斷NAFLD晚期肝纖維化（F≥3期）的界值較低（2.99 Kpa），可見不同研究所得到的MRE診斷NAFLD晚期肝纖維化的界值會不同，這可能與不同地區患者間的差異以及實驗過程中的誤差有關。
雖然不同研究所得到的診斷界值不同，但MRE在診斷NAFLD合併肝纖維化化各期的準確性都很高，且診斷性能較為穩定。Loomba等的前瞻性研究通過40 Hz和60 Hz的3D-MRE、60 Hz的2D-MRE三項技術分別對100例NAFLD患者進行評估，得到F4期診斷的彈性值依次為2.43、3.40、3.80 Kpa，AUC值為0.981、0.927、0.921，其中40 Hz的3D-MRE在診斷F4期肝硬化時，靈敏度和特異度為100%和93.7%，可見成像模式更為高級的3D-MRE具有更高的準確性，並且3D-MRE具有能夠改善肝纖維化和局灶性病變的空間模式結構的特點。總而言之，MRE在診斷NAFLD合併肝纖維化時具有準確性顯著且診斷性能穩定的優勢。
2.3 MRE應用於兒童NAFLD患者
在全球，兒童NAFLD整體患病率接近10%，其中肥胖兒童患病率高達40%～70%，因此準確地檢測NASH及其相關的肝纖維化對兒童NAFLD治療及預後尤為重要。但在Schwimmer等對114例兒童NAFLD患者進行的前瞻性多中心研究，得到3個中心的F≥3期肝硬度彈性值在3.03～3.33 Kpa變化，靈敏度分別為50.0%、33.3%、33.3%，特異度則高於90%。與前文闡述結果相比，兒童NAFLD晚期肝纖維化（F≥3期）肝臟硬度的彈性值低於成人，且MRE診斷的準確性也較低。
導致這一結果的原因可能有幾種，首先兒童NAFLD合併肝纖維化的患者通常始於門靜脈而成人纖維化常始於小葉中心區域，因此無法明確兒童與成人NAFLD合併肝纖維化是否為同一進展過程；其次，Etchell等發現，兒童肝臟硬度低於成人，若以成人的基線值進行檢測，可能會存在低估疾病嚴重程度或導致低級別損傷被遺漏的風險，最後，相較於成人患者，兒童進行MRE檢查的困難更大導致失敗率增高，這也是MRE應用於兒童NAFLD相關研究較少的原因。
Xanthakos等通過MRE評估了27例NAFLD合併肝纖維化的兒童患者，MRE診斷F≥2期時的界值為2.71 Kpa，AUC值為0.92，這與MRE診斷成人NAFLD合併肝纖維化的結果相似，但這項研究病例數過少（＜30），因此無法構成一項強有力的證據。目前關於MRE應用於兒童NAFLD患者的相關研究較少，但對於兒童NAFLD合併肝纖維化分期診斷，MRE仍是一種可靠而又準確的檢查方式。
3.MRE對比其他彈性成像技術
彈性成像技術包括MR彈性成像技術和超聲彈性成像技術，其中超聲彈性成像包括振動控制瞬時彈性成像（vibration controlled transient elastography，VCTE）、剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）以及聲輻射力脈衝成像（acoustic radiation force impulse，ARFI），MRE對比超聲彈性成像的相關研究也取得了較大的進展。
目前共有三項有關MRE與VCTE診斷MAFLD對比研究，Hsu等將這3項研究進行匯總分析得到，MRE在診斷NAFLD合併肝纖維化分期的每個階段都具有比TE更高的準確性。MRE與ARFI的對比，Cui等通過一項回顧性研究對比MRE與ARFI在診斷NAFLD合併肝纖維化分期的準確性，得到MRE與AFRI在診斷各期纖維化（F≥1期）的AUC值分別為0.799、0.664，顯然，在診斷各期NAFLD合併肝纖維化時MRE比ARFI更為準確。
MRE與SWE的比較，目前有關於MRE與SWE在NAFLD合併肝纖維化方面的直接對比研究較少，根據Xiao等的Meta分析得到二者對於NAFLD合併肝纖維化分期均具有較高的準確性，但由於缺乏直接對比的實驗研究，我們無法判斷MRE準確性是否高於SWE。
4.MRE應用於NAFLD的優點及局限性
MRE作為一種無創檢查方法應用於NAFLD檢查有明顯優勢，診斷準確性高、診斷性能穩定並具有可重複性，相較於超聲彈性成像，在肥胖、腹水患者的檢查中失敗率較低。然而，MRE在檢查方面仍存在一些局限性，Wagner等進行了一項有關MRE檢查技術失敗率的大規模研究，得到NAFLD患者總體檢查的失敗率約7.7%，其中1.5 T MRE失敗率僅3.5%，而3.0 T的失敗率約15.3%，因此，採用不同序列的MRE所得到的結果會存在差異。
目前較為先進的3D-MRE雖然在診斷方面優於2D-MRE，但是其技術要求較高，操作更為複雜。另外，技術上的槳位不正，鐵過度沉積所導致的成像失敗，患者參與困難（如幽閉恐懼症），植入硬體相關偽影等均可影響圖像採集。
5.總結與展望
現階段，MRE已從科研階段逐步進展為一種臨床檢查的方法，MRE用於早期診斷及監測NAFLD具有較高的準確性，但由於一些限制，MRE尚未大規模應用於臨床檢查。未來，應對MRE的多個方面進一步完善，使MRE能廣泛應用於臨床，為NAFLD的治療及預後提供影像學診斷基礎。
來源：梁園梓,李道偉.磁共振彈性成像技術在非酒精性脂肪性肝病的應用現狀[J].磁共振成像,2019(09):707-710.
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