▎藥明康德/報導
今年7月，FDA發布《群體藥代動力學指南草案》。這是自1999年以來，對相關指南的首次修訂。新的指南草案對醫藥行業有何影響？對新藥申請又有何益處？醫藥商需要如何應對？
被譽為十七世紀的亞里斯多德的德國通才萊布尼茲（G. W. Leibniz）講過，「凡物莫不相異……」（「There is no such thing as two individuals indiscernible from each other…」），完全按照醫囑服用同一藥品的不同患者，經常會發現，用藥的效果並不一樣。問題出在哪裡？其實，即便是服用同樣的藥品，如果用藥者的年齡、性別、體重、種族或者其它方面存在差異，代謝情況往往有所不同。藥代動力學(pharmacokinetics，PK）就是研究這種差異。所有藥物的PK特性都存在著一定程度的變異性，弄清這些變異，就能夠充分應用由於遺傳、環境、生理或病理等因素造成的PK差異，調整用藥劑量，改善治療效果。群體PK將經典的藥代動力學模型與群體統計學模型結合，研究藥物體內過程的群體規律、藥代動力學參數的統計分布和影響因素。
PK指南：對新藥申請的重要性
今年7月，FDA發布《群體藥代動力學行業指南草案》，旨在改善藥品的安全性和有效性。指南草案要求，新藥申請和生物製品許可申請申辦方採用PK分析方法。指南收錄了用於PK分析的常用程序。申辦方最關心的，往往是支持監管決策的數據與模型要求，需要什麼樣的數據和模型？藥品說明如何體現PK分析結果？指南中列出了FDA的建議和預期。
開展PK研究，有助於指導藥物研發：通過量身定製的給藥劑量，為治療個體化提供建議。在有的情況下，如果在提交的上市申請中，有充分的群體PK數據和分析，能夠減輕上市後要求（postmarketing requirements，PMRs）或者上市後研究承諾（postmarketing commitments，PMCs）的負擔。
科學應變
對群體PK研究要求的變化，很大程度上是科學研究、數據採集能力和行業不斷深入認識的結果，並不意味著在醫藥和/或器械行業方面過去存在過失，或者目前存在過失。傳統上，由於各種合理的科學和商業因素，研究通常會有所局限；在臨床試驗受試者的廣泛性方面，也有所局限。這些局限，包括對特定患者亞群的檢驗結果；受試者人數的多少；受試者的脆弱性、意願；以及預算和時間方面的限制。在用藥依從性好，嚴格按照處方說明用藥的不同患者中，用藥後的血藥濃度往往會出現差異。有的變異，可歸因於患者的內在因素，例如肝、腎功能不全、遺傳多態性等；也可歸因於外在因素，例如飲食，或聯用可能發生相互作用的藥物。如果遇到內、外因都有關係的情況，往往需要採取臨床管理策略，例如改變劑量或給藥方案。
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研究特定藥物和生物製劑對密切相關亞群的影響，可以帶來新的信息，導致針對特定亞群的用藥劑量、用藥頻率、用藥限制等發生變更。有的情況下，也會導致監管機構發布黑框警告。此外，基因組學和蛋白質組學研究的進步，使得在治療中使用藥物和生物製劑的數據顆粒度得到改善。這裡所講的數據顆粒度（data granularity），屬於「事務智能「（business intelligence）中數據倉庫的範疇。這裡的「事務」（business）， 指的是出於各種目的而進行的活動的集合，無論是科學、技術、商業、工業、法律、政府、國防還是其它範疇。好的數據顆粒度，有助於將數據轉換成信息的過程，通過發現將信息轉化為知識，通過應用基於事實的支持系統，輔助做出決策。隨著醫療保健開始納入個體化用藥，新的發現，有可能會推動對參加臨床試驗受試者之外的患者亞群的治療安全性和有效性的考慮。
對於影響藥量（drug exposure）的內在或外在原因，之前常常採用單個的臨床藥理學研究的方式去尋找原因。但單個的臨床藥理學研究，通常只是針對最有可能影響藥量的內在或外在原因設計，並沒有觸及很多可能存在的相互作用。與單個的臨床藥理學研究相比，PK分析，通常包括直接採集於患者的數據，這些數據涵蓋了多種內在和外在因素。PK分析可以觸達數量更多的患者，因此，能夠提高對影響藥量的因素估算的準確性，還能夠確認不會改變藥量的因素。採用PK分析，能夠綜合劑量範圍內的所有藥代動力學相關信息，確定可能影響藥量的因素。這些信息可以來自於PK採樣多，或者PK採樣相對少的研究；單劑量或穩態研究；以及來自於健康個體或患者群體的研究。反過來看，這些分析可提供針對特定患者亞群的用藥劑量和用藥管理策略，用於後續研究規劃，為藥品的標籤說明提供依據。
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牽一髮動全身：PK指南對藥品和器械開發的影響
根據日前公布的《FDA技術現代化行動計劃》披露，目前在研的產品中，三分之一為組合產品（combination product）。組合產品一般會涉及藥品與器械的組合，相關產品的研發過程，需要醫藥商與器械商之間的密切配合。醫療器械行業現在的做法，往往會假設，來自於單一人群的藥代動力學數據將長期用於特定藥物，並據此設計相關的醫療器械，包括作為醫療器械監管的軟體。例如，用於確定血友病、艱難梭菌（Clostridium difficile）感染、糖尿病治療所需的適用劑量的計算工具，往往也是這樣。例如，臨床上使用的胰島素計算器，在給藥一段時間後，計算在體內仍然存留胰島素的降糖作用。計算時需要考慮胰島素的藥代動力學，了解注射後體內還有多少胰島素可用，幫助防止患者攝入過多胰島素，同時能夠防止發生低血糖。這些類型的器械，通常整合了來自藥品標籤說明的特定PK參數；這些參數通常會融入到產品設計中，常採用硬編碼方式，將數據直接嵌入到程序或其它可執行對象的原始碼中。
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這意味著，如果醫藥公司依據指南草案，對藥品或生物製品進行了任何與PK相關的修改或添加新的內容，就需要對所有附屬器械進行修改，使之能夠匹配。結果，器械生產商可能採用新準則，實現靈活設計，這樣的靈活設計，能夠解決多個人群可能會遇到的問題，減輕相關風險。設計的變更，需要開展新的驗證研究，有時會涉及到新的上市申請。
考慮到這一點，在開發包含藥品PK信息的產品過程中，公司可能希望設計出無需更改軟體代碼即可更新的算法。在這種情況下，公司可能需要對更新執行某種程度的驗證，但可能不採用新的上市銷售申請的方式。此外，有可能只需要更改軟體算法，這種情況下， FDA可能允許將打包為一個單獨的申請提交文件，或將提交文件的範圍限制在實驗室水平的軟體驗證之內。但是，由於生產商以不同的方式執行設計，並且藥品的風險狀況也會有所不同，因此，FDA批准打包提交的申請，有可能會視具體情況而定。
為「新常態」做好準備
通過前述的指南草案，可以了解到一些正在發生的變化，醫藥行業應該採取積極措施應對。藥品/生物製品開發人員與醫療器械開發人員之間，彼此清楚地交流；同時實施適當的機制，幫助確保患者使用的藥物和器械的安全性和有效性。
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對於醫藥公司來講，應制定適當的流程，與醫療器械方面的合作夥伴及時共享指南草案的相關信息。醫療器械開發商應關注指南更新情況，並與醫藥行業的合作夥伴協商，及時了解相關產品變更，並做好相應調整的準備。對於新產品或處於開發初期的產品，醫療技術公司應考慮設計一種可以對PK信息的變化做出反應的靈活系統。對於傳統產品或尚待開發的產品，醫療技術公司應考慮可能需要對業務方案做出哪些變更，對產品上市計劃、產品更新計劃做出相應調整。
最後需要提請注意的是，儘管行業指南與法規不同，指南並不確立法律上可執行的責任。但指南為行業指定了方向，遵循指南，能夠使醫藥商始終瞄準目標，避免走偏。一旦指南最終版發布，行業往往就會形成最佳實踐的新浪潮。那些因為種種原因，沒有跟進指南的醫藥公司，往往會有喪失競爭優勢的風險。