FDA雜談之CDER新藥審評和新藥辦公室

 

美國FDA，作為全球最具權威的藥監部門，其風吹草動極易引起業界的關注和討論；其下屬部門藥審中心CDER，對於創新藥物的受理-審評，更是全球各大製藥公司實時追蹤、實時跟進的重要訊息；故CDER的新藥辦公室的日常工作程序與狀態，自然也就值得我們去了解與學習。小編在此簡要總結美國FDA對於新藥的審批流程及下屬部門新藥辦公室的簡要信息，希望能對日常搞科研的您，有所幫助。

美國FDA對於創新藥的審評，即廣為熟知的先申請IND (Investigational New Drug)、再申請NDA (New Drug Application)，即先報臨床再報產。藥企、研究機構或其他組織，通常會根據待開發藥物的藥學研究狀態申請IND(主要提供非臨床數據(動物試驗)、CMC信息、臨床方案+研究者信息、以及知情同意書)，IND申請側重的主要是安全性問題。通常情況，美國CDER對IND審評合格的申請並不發出審評合格的通知，即CDER在收到IND資料後的30天內未做出暫停臨床研究的決定，申請人就可以立即開展臨床研究。

 

臨床試驗，首先必須是在FDA及當地機構審查委員會IRB的允許下開展，IRB由醫院及研究機構的科學家、非科學家組成，負責批准臨床方案、監督臨床研究。臨床I期會選擇健康的志願者進行試驗，其目標是發現、確定候選藥物的副作用，以及藥物的代謝排洩情況，通常需要20~80例；I期臨床若無明顯的、不可接受的毒性問題，即可準備II期臨床，其目標是藥物的有效性問題，該階段是要確定藥物針對疾病是否有效的初步數據，同時，安全性依然在同步評估當中，II期受試者的例數從幾十到三百不等；II期結束後，FDA與申請人會針對如何開展大規模的III期臨床研究達成一致，III期臨床會針對安全性和有效性而匯集更多的數據信息，研究不同的人群和劑量，以及聯合用藥等等，III期臨床需要的例數為幾百到三千之間；即使上市後，臨床研究仍在繼續當中...

 

新藥申請NDA，這是申請者請求FDA考慮新藥在美國上市的正式步驟，NDA包括所有動物數據、人體臨床試驗數據及數據分析，以及藥物在體內的代謝過程、藥物的作用機制等等；當NDA開始後，FDA會在60天內決定是否對其受理，這一過程中，FDA可以直接拒絕提交不完整的申請。這裡強調的是，根據PDUFA法案，如今的藥審中心CDER對其自身職責的執行力，是相當高效的。

圖1：美國FDA新藥審批簡要流程圖

FDA對於新藥的審評，伴隨著的是一些重要會議的展開，如Pre-IND會議、EPO2A會議、Pre-NDA會議，下面簡單介紹下這幾個會議：

 

☆Pre-IND

由單詞不難看出，該會議是在IND申請之前，申請人可與FDA進行溝通，會議期限60天，期間可進行電話會議或見面會議，該會議不收費。會議內容主要涉及已經完成的動物試驗、數據、CMC狀態信息；I期臨床試驗的設計問題，如樣本量、臨床終點等；以及是否可進入到特殊審評路徑，如突破性療法、孤兒藥等。當然，並非所有的Pre-IND會議都必須召開，尤其是較簡單的臨床試驗可不必召開，但一些NCE、用於治療嚴重或者危及生命的疾病、或新適應症，還是很有必要召開Pre-IND會議的。

 

☆EPO2A

EPO2A，是End-of-Phase 2A的縮寫，會議時間為II期臨床期間，通常會議前申請人會向FDA提交含有I期、II期臨床試驗的總結和III期臨床的方案。申請人主要可以在這個會議上獲得FDA的建議，如當前藥理毒理是否滿足開展III期臨床、群體藥代動力學與暴露/反應測定的取樣方案、劑量與給藥策略是否合理、CMC信息是否滿足III期臨床、以及III期臨床方案的部分討論等等...如此可幫助申請人大大提高臨床試驗的成功率。不同於Pre-IND會議，FDA強烈建議申請人提出EPO2A會議。

 

☆Pre-NDA

待I、II、III期臨床結束之後，申請人即將提交NDA之前，還有一次重要的溝通會議，即Pre-NDA會議。在該會議上，可以初步審核申請者即將提交的NDA資料是否充分、是否仍存在一些未解決的問題、讓FDA審評員熟悉將要提交的一般信息和技術信息等等。FDA根據經驗，開展Pre-NDA會議可以幫助提早解決問題，降低與FDA對初步審查相關的延期。

新藥辦公室「Office of New Drugs」，隸屬於美國食品藥品管理局FDA藥審中心CDER下設12個辦公室之一，主要負責對新藥研發的審查研究，以及對創新藥的上市申請做出決定、且OND還為業界提供相關臨床、科研、監管方面的指南和規範，從而確保創新藥物的安全有效。

圖2：新藥辦公室OND官網頁面

 

在組織架構方面，OND主要包括抗菌藥辦公室、血液腫瘤藥品辦公室、非處方藥辦公室、藥品評價辦公室(I、II、III、IV)；其中，藥品評價辦公室I主要負責心血管、腎臟、神經、精神方面的藥物(包括IND和NDA)，藥品評價辦公室II主要負責麻醉-鎮痛-成癮性藥物、代謝-內分泌藥物、肺部-過敏-風溼疾病藥物，藥品評價辦公室III主要負責皮膚科、牙科、消化科、骨科、生殖-泌尿科及先天性疾病的藥物，藥品評價辦公室IV主要負責醫學影像產品及放射性藥物研究委員會計劃的工作內容。

圖3：新藥辦公室組織架構

OND官網提供與新藥審評及其相關的信息查詢工具主要包括「Drugs@FDA Database」、「Drug Application and Approval Process - "Questions and Answers"」、「Drug Shortages」、「Office of Hematology and Oncology Products (OHOP)」、「Pediatric Product Development」，等等。

 

表1：新藥辦公室(OND)官網所列小工具

相關工具

網址

Drugs@FDA Database

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ucm135821.htm

Drug Application and Approval Process - "Questions and  Answers"

https://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm197608.htm

Drug Shortages

https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugShortages/default.htm

Office of Hematology and Oncology Products (OHOP)

https://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm091745.htm

Pediatric Product Development

https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/ucm049867.htm

Postmarket Requirements and Commitments

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ucm142931.htm

Rare Diseases Program

https://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm184426.htm

Regulation of Nonprescription Products

https://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm093452.htm

Labeling Development Team

https://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm443026.htm

  

☆Drugs@FDA

無論是經常閱覽FDA官網，或是初學，這個版塊的數據絕對為重中之重。「Drugs@FDA」 (www.fda.gov/drugsatfda)包含自1939年以來批准的大多數創新藥、仿製藥、非處方藥、生物藥等信息，可查閱上市藥物的批准函、說明書、產品介紹、醫學綜述、化學綜述、藥理學綜述、統計綜述、臨床藥理學-生物藥學綜述、風險評估綜述等等(每日更新)。

圖4：工具Drugs@FDA頁面及可查信息

 

☆Drug Application and Approval Process -"Questions and Answers"

關於新藥申請審批，這一過程中定會遇到許多問題有待解決，我們可以通過網站的這一板塊去提交問題、尋找答案，且這一問答很有可能被添加在下表的問題欄中。

圖5：工具Drug Application and Approval Process -"Questions and Answers"

 

☆Drug Shortages

該板塊主要介紹當前藥物短缺方面的信息。如何報告藥物短缺信息？如何解決短缺？停產的藥物有哪些？以及與藥物短缺相關的常見問題與解答。

圖6：工具「Drug Shortages」

美國FDA官網信息，對於製藥行業來說，絕對是日常工作必備之神器。它的風吹草動，不僅反映著當今藥物相關內容的最新進展，同時也影響著眾多國際大型製藥公司的發展前景，也自然影響著從事藥物相關工作的您。在接下來的日子裡，小編將利用自己的業餘時間，好好歸納總結與FDA相關的那些事，希望在茶餘飯後之際，能夠再為您填上一餐！

 

參考：FDA官網