怎樣拯救混亂的生物鐘?科學家找出潛在藥物

2021-01-09 生物谷

 

跨越時區的國際航班，需要挑燈夜戰的工作任務，臨睡前手機上跳出令人焦慮的新聞……生活中有太多理由讓人夜不能寐。該睡睡不著，該醒醒不來，混亂的生物鐘不僅令人疲憊，還可能會影響代謝、免疫等多個方面，容易引起抑鬱、肥胖或糖尿病等不良後果。

大腦分泌的褪黑素是與晝夜節律密切相關的一種激素。正常情況下，隨著夜晚來臨，由於感知到環境的明暗變化和體內的生物節律，腦中的褪黑素分泌量會逐漸增加，激活下丘腦的褪黑素受體，使生理功能和行為與明暗變化同步，有助於我們入睡。

正因為如此，褪黑素受體被研究者視為調節晝夜節律的重要靶標。科學家們希望開發一些藥物，靈敏而特異地作用於褪黑素受體，為有睡眠障礙的患者「撥正」生物鐘。

近日，頂尖學術期刊《自然》發表的一項新研究讓我們朝這一目標邁進了一大步。研究人員利用計算機虛擬篩選技術，從龐大的化合物文庫中遴選出第一批能夠高選擇性與褪黑素受體MT1結合的活性化合物，模擬或抵消天然褪黑素的作用。經過「時差」動物模型的初步測試，它們能夠撥動小鼠的生物鐘。

在去年春天，《自然》同時刊登了兩篇論文，首次揭示人類兩種褪黑素受體MT1和MT2的三維結構。這些信息為後續設計藥物分子打下了重要基礎。

此次研究中，以褪黑素受體MT1的三維結構為「模板」，加州大學舊金山分校（UCSF）的藥物化學家Brian Schoichet教授與同事們通過虛擬分子對接，預測小分子與受體的結合構象，從超過1.5億個「按需生成」的化合物庫中選出能與MT1結合、且結構新穎的配體分子。

接下來，研究人員成功合成出了這些候選者中38個預測得分高的分子進行測試。北卡羅萊納大學教堂山分校（UNC）的Bryan Roth教授領銜的研究小組通過分析藥理學和類藥特性，最終發現，其中有兩個過去沒有在自然界中見到過的新分子，能與人或小鼠的MT1受體以高親和力結合，並產生與褪黑素相反的細胞反應。

布法羅大學（University at Buffalo）的Margarita L. Dubocovich教授與同事們隨後在小鼠身上開展實驗，測試上述兩個新分子調節晝夜節律的效果。研究者調節環境中的光亮和黑暗的周期，讓「黑夜」突然提前，小鼠處於一種類似人類時差反應的狀態。這時，他們發現，這些新化合物可以讓「時差」小鼠花更長的時間慢慢適應新的光照周期。

意外的是，當小鼠待在恆定的黑暗中，這兩種分子又能模仿褪黑素，在沒有光照線索的情況下幫助小鼠「重置」生物鐘。Dubocovich教授解釋說：「對於感受不到自然明暗交替的人，比如盲人、倒班工人或是在潛艇、極地等特殊環境工作的人，這或許有助於他們恢復一天24小時的節律。」

科學家們下一步還將繼續鑑定更多的潛在藥物分子，並理解它們如何作用於褪黑素受體並調節生物鐘，從而讓我們擁有更多選擇來避免晝夜節律紊亂帶來的問題。(生物谷Bioon.com）

 

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