《史記·卷八十七·李斯列傳第二十七》：其年七月，始皇帝至沙丘，病甚，令趙高為書賜公子扶蘇曰：「以兵屬蒙恬，與喪會鹹陽而葬。」書已封，未授使者，始皇崩
早期李斯
巡遊中的秦始皇病重後立下遺詔，讓蒙恬大將軍獨掌軍權，公子扶蘇趕回首都鹹陽主持始皇帝的葬禮，然而事情並未朝著正常的方向發展，大公公趙高密謀丞相李斯篡改了遺詔，賜死了始皇帝的大兒子扶蘇和戍邊大將軍蒙恬，改變了秦國的發展方向，為秦國二世而亡埋下伏筆。
令人奇怪的是，李斯為何會與趙高聯手篡改遺詔害死自己的女婿呢？難道女婿上位不利於自己嗎？李斯作為秦國的丞相，可以說是一人之下萬人之上，趙高只不過是得寵於秦始皇的小兒子胡亥，胡亥的地位又不及公子扶蘇，按道理講，李斯完全可以不必屈服於趙高，可結果是他屈服了。
胡亥
司馬光·《資治通鑑·卷第七·秦紀二》斯曰：「安得亡國之言！此非人臣所當議也！」
趙高有無數的理由篡改遺詔，畢竟他得寵於二公子胡亥，如果胡亥上位，趙高一定會受到重用。所以始皇帝去世後，趙高就有了篡改遺詔的想法，然而此時的丞相李斯也在場，他要做的是說服李斯站在自己這邊，史料記載的是，當李斯得知趙高的想法後，大為震驚並嚴詞拒絕。然而老狐狸趙高是很了解李斯的，李斯作為一介布衣不堪卑賤窮困效忠於秦始皇，如今位居三公，享盡榮華富貴，不可能不考慮自己的未來，畢竟一朝天子一朝臣。於是我們可以想像-
蒙恬
《史記·卷八十八·蒙恬列傳第二十八》：始皇至沙丘崩，秘之，群臣莫知。是時丞相李斯、公子胡亥、中車府令趙高常從。高雅得幸於胡亥，欲立之，又怨蒙毅法治之而不為己也。因有賊心，乃與丞相李斯、公子胡亥陰謀，立胡亥為太子。
第一，趙高一定會給李斯承諾，承諾其只要支持胡亥，就會保證其權力地位不會改變，這對於權力欲望很重的李斯來說，誘惑力還是很大的，畢竟公子扶蘇上位後，自己的地位還是個未知數，雖說扶蘇是自己的女婿，可扶蘇身邊的最信任的人並不是自己，並且扶蘇用人不像胡亥任人唯親。
其次，趙高會以扶蘇身邊最倚重的人來打擊李斯，此話怎講？扶蘇因為言語得罪了秦始皇，被其發配戍邊，此時的秦國第一戍邊大將軍蒙恬便是扶蘇最親近的人，加上蒙恬名將世家，無論軍功還是名望都是極其高的，這是布衣出身的李斯不能比擬的。也就是說，扶蘇上位，蒙恬必是大秦的二號人物，李斯在哪裡都不知道。
李斯墓
最後一點，秦始皇突然死亡，可能是李斯沒有預料到的，一時亂了方寸，外加趙高的威脅利誘，只能做出了貌似有利於自己的選擇。這些與虎謀皮的道理，丞相李斯怎麼會不懂呢，或許是無奈的選擇。
即便如此，胡亥上位後，趙高依然找藉口殺死了李斯並滅其三族。