基因科技與疾病治療｜悉達多·穆克吉×尹燁

本文來自11月21日深圳讀書月悉達多·穆克吉與尹燁的跨國對談

上月底，由深圳讀書月主賓社中信出版集團主辦的"我所看到的未來"主題系列活動在深圳落幕。活動期間,《基因傳》《癌症傳》作者、普立茲獎得主悉達多•穆克吉同《生命密碼：你的第一本基因科普書》《生命密碼2：人人都關心的基因科普》作者、華大基因CEO尹燁展開了跨國連線，華大基因大眾傳播部總監、深圳科普企業協會副會長項飛擔任嘉賓主持，就基因、生物科技及基因診斷和治療的前景、基因編輯技術和倫理等問題展開了一系列討論。本文由中信出版集團授權提供的現場速記稿整理髮布。

什麼是基因？

尹燁：其實核酸、DNA、基因，這幾個東西物質基礎是很相近的，就像大家看到的水、水蒸氣和冰，其實本質上都是由同樣的東西構成。我們首先說核酸，DNA是屬於核酸，核酸和DNA這兩個概念很近，核酸可分為脫氧核糖核酸和核糖核酸。DNA是脫氧核糖核酸的一個英文翻譯縮寫。我們每個人由30億個這樣的鹼基對構成。

用撲克牌舉例，這30億對的鹼基在我們的細胞裡被分成了23摞，每一摞就相當於一條染色體，男性的染色體是XY，女性的染色體是XX，爹一半媽一半，所以我們是有23對46條染色體，這些染色體全部加在一起我們就稱為一個人全部的遺傳物質。從染色體層面上講，我們管它叫做染色體組，從基因層面上講管它叫基因組，組的意思就是所有的基因在一起，這些染色體也罷、基因也罷都是由DNA構成的，基因就代表其中一段有意義的序列，當然還有一些是調控序列。

我們還用撲克牌舉例，比如每人抓了23張撲克牌，不是隨機怎麼出都是有意義的，比如「10，J、Q、K、A」這是一連串的順子，都出完就打贏了。假如發生了基因突變變成「9、10、Q、K、A」，這個就不是順子了，就可能造成了出生缺陷、腫瘤，包括各種傳、感染疾病，所以整體來講基因，即基本的因素，構成了生命活動物質上最基本的生命語言，代表了我們所有的物質基礎以及所攜帶我們生命世世代代得以保留的信息。

悉達多•穆克吉：我很喜歡尹燁先生剛剛的比喻，我稍微擴大一下。DNA是一種化學物質，裡面只含有四種元素，大家可以把它想像成一根長繩，人類的每個細胞中都有46根這樣的繩子，23根繩子是由父親提供的，另外23根是由母親提供的。最終組成一條非常長的長條。這個長條有四個元素，我們把它想像成是一條繩上面的四個珠子，名字可以簡化為A、T、C和G，它是一個雙螺旋的結構，也就是說兩條繩擰在一起，也就是共有46個，每一個都是雙螺旋的結構。

基因是一種將這一長串化學物質轉化為物理、化學或生物特徵的機制，基因是一種具有功能性的化學物質，DNA就像我剛剛說的它只是一種物質，就好像是水，但實際上我們每個人體內細胞裡面有一個「機器」，它可以把這些化學體的信息進行解讀，然後把它轉換成一些功能性的表徵，這些表徵就體現在你眼球的顏色、你的發色和身體的其他特徵，這樣的功能性元素從整個化學體上把信息解讀成為你身體的某種表徵就是你的基因。

現在有一件事情大家可能會驚訝——整個學界仍然在爭執如何準確定義基因。我們知道DNA是化學物質，但是如何定義基因，今天仍然沒有定論，我們應該基於它的功能來定義嗎？是不是某一個基因有某種功能，那麼其他的基因有其他的功能就是別的基因？我們一定要看它的定義的話，實際上人類的細胞裡面有幾十萬甚至幾百萬個基因，我們現在知道，我們的DNA裡面大約有23000個這樣的功能元素，由DNA編碼。你可以把基因想像成寫在百科全書裡的主碼。你可以想像如果我坐在這個房間裡面，我的基因組又是由4個字母ACTG組成的，這個百科全書會填滿整個房間。除非有人讀懂百科全書裡面的內容，並把這些信息轉化成有意義的句子，否則這樣的百科全書是沒有用的。所以我們從這個百科全書裡讀出來的意思就是基因在功能學上的體現。

比如說，我的基因組是一本百科全書，這本書就是用ACTG這幾個字母寫的，但在每一個細胞裡面都有可以獲取這些信息的機制，這個機制可以從整個百科全書拿到不同的信息，然後把這些信息轉換成有意義的東西。比如說，我有五個手指，我的頭髮是黑的，所有這些都是在百科全書裡面被轉換成出來的信息，轉換出來的東西就成了我身體的表徵，這就是基因。這是一個非常簡單的解釋，就像我說的今天的生物學家們仍然在爭論如何給基因下定義。它必須有一定的特性，一定的化學特性、物理特性。我就不再講那些複雜的細節，但是大家都知道概念本身。

基因與癌症治療

主持人：悉達多•穆克吉寫過腫瘤相關的書籍，在《癌症傳》當中如果您讀過應該有所了解，腫瘤的發生跟基因的突變是有關係的，腫瘤治療的過程也有很多基因的療法，尤其是現在比較流行的一個詞彙叫做基因編輯，是否可以用基因治療的方式在未來五到十年讓大部分的腫瘤都可以被治癒呢？

悉達多•穆克吉：我想從一些比較基礎的開始講起，以讓大家更有認識。剛剛大家已經了解了基因是什麼，我也用了很多次同樣的比方幫助大家理解。人類的基因組是一個百科全書，裡面有30億不同的字母ACTG等等。當這些字母在細胞內發生變化時，發生了突變，癌症發生。我說突變就是其中一個字母或者兩個字母甚至更多的字母串可以改變，可能因為不同事件原因產生改變，有可能是環境引起的，這就是我們經常講的致癌物，比如說香菸，香菸裡面有不同的化學物質，在燃燒的過程當中產生了變化。它可能會把一個字母、五個字母變成其他字母等等。再比如基因突變可以遺傳自父母，也可以由病毒引起，也可能是自發地隨機改變。細胞在複製的時候，以及最後複製在整個百科全書裡面造成了不同的複製。

所以環境、父母、病毒都可以帶來你自己細胞裡的，在百科全書或者基因百科全書庫裡的變化，這樣一個變化可能不會有任何功能上的表徵，但是有時候這樣的基因變化會讓其中一個細胞沒有辦法正確地分裂。舉個例子：當你割傷自己，你的傷口會自行癒合。細胞在修復你的傷口時開始分裂，當它們完成後，你的傷口就會停止感覺。你不會再長出新的手，這是因為細胞有信號。當你發現割傷了自己會有信號，進行一個分裂修復，然後修復停止完成了，也會有信號。這些信號來自啟動和停止分裂的基因。而不會說是有大的變異讓它進行修復。剛剛我講到了百科全書裡的基因，如果在形成這個ACTG突變的時候，有可能會接受這樣一個突變信號，在分裂的過程中間可能在某個階段不停止，或者提前破除這個信號進行停止。如果當讓細胞以某種方式停止分裂的信號不再起作用，細胞不知道什麼時候停止分裂，繼續不斷生長，以至於百科全書中的基因遭到破壞。你可以看到我們百科全書裡的基因序列被解密了，裡面出現了紊亂，你要問自己的問題就是我們要做什麼樣的工作能夠幫助我們。

我們來看一下技術的發展，你可能黑客進去，並且故意將這種非正常的變化給它轉回去，這是人為的一個幹預，可以看到百科全書基因序列組裡面哪些不對，我們可以改變基因組的一個功能，我們的問題是什麼，我們做基因治療的正確答案，做腫瘤癌症的治療，癌症可能有成百上千萬的細胞發生突變，這樣的腫瘤細胞如何改回正常的軌道，如果你讓其中一個細胞留在外面沒有改變，那麼這個細胞會重新佔領要地，產生新的癌症，你的癌症腫瘤又重新開始，可能你殺掉了99%，但是其中有1個留下來了，這1個會產生無窮後患，產生更多99個細胞等等，所以科學家包括我在內，一直在看如何能夠將所有的幾百個細胞剷除，在腫瘤細胞到達之前我們改正或者復原，這完全是最前沿的科技預防和治療癌症腫瘤。除非你將所有的這個細胞裡可能產生變異或者突變的細胞全部斬殺，否則的話，如果有一個沒有被消滅，突變的細胞都可能重新死灰復燃，這就是我們說對未來充滿前景的技術，首先你要很好的了解癌症，你在真正出現腫瘤細胞之前就要進行一個修復或者叫歸位，我們關於這個議題也發表了不少有趣的論文，除非你能真的將百萬以上或者十億級以上的細胞全部修正，否則你實現不了，只要其中有一個邪惡物還存在，就會捲土重來。

尹燁：首先，我覺得大家要對人類疾病或者死亡譜有一個迭代更新的概念。比如，今天中國人的人均預期壽命是77歲，在這個階段，我們國家的主要致死疾病是腫瘤，心腦血管疾病加在一起的時候超過了腫瘤。也有人會說，是不是非洲環境好，所以非洲同志們不得腫瘤？但實際上，今天非洲的人均預期壽命只有五十幾歲，主要的致死譜是傳染病和感染病，所以當一個民族、一個種群、一個國家，它的主要死亡譜轉成腫瘤的時候，我們可以換個角度理解，這個種群長壽了——它的人均預期壽命一定是超過70歲的。如果大家的人均預期壽命已經到了85歲以上，我相信腫瘤就不再是眾病之王了，我們可能會迎接更多衰老性的疾病，比如神經退行性疾病——阿爾茨海默症、帕金森等就會變成主要的致死譜。

今天比較中國和美國的腫瘤五年生存率，美國大概67%，中國大概是37%，我們有30個百分點的差別。如果要細分的話，你會發現，美國高發的腫瘤排在前面的除了肺癌以外，主要是前列腺癌、乳腺癌，而這兩個又是非常容易治，甚至是在治癒疾病的早中期。基本上中國的乳腺癌一發現都在三期以上，而美國的乳腺癌很多都是一期甚至是零期。所以，如果我們想群防群控腫瘤，最好的方式是不要等癌細胞已經發展到億級，應該在更小的時候，通過防大於治的方式把它遏制住。

有一個很好的例子是宮頸癌，2008年，科學家發現宮頸癌就是由一種高危的人乳頭狀瘤病毒（HPV）長期感染所引起的。世界衛生組織前幾天剛提出，這可能是第一個被人類消滅的腫瘤。所謂消滅不是沒有，而是發病率是低於十萬分之四，我們就認為這個疾病基本上被消除掉了。因為我們已經知道宮頸癌就是被人乳頭瘤病毒（HPV）長期感染所導致的，所以怎麼做呢？對付一個病毒最好的方式就是接種疫苗，推薦15歲以下不管是男孩還是女孩都接種HPV疫苗，這也直接帶來的是，最近發達國家宮頸癌的發病率大幅度降低的一個很好的結果。第二，要做大規模人群的篩查，特別是適齡的女性，大約是30歲到60歲，這個階段每三年做一次HPV的篩查，如果持續陽性就應儘早地進行治療，這些要素都跟上以後，我們就可以大概率地消除因為HPV帶來的宮頸癌。

同樣的方式可以放到今天的結直腸癌、乳腺癌、甚至像肺癌上。如果我們能夠消滅掉目前人類腫瘤致死率前十大癌種的50%，我相信我國整體的人均預期壽命會超過80歲。這就是今天日本，或者西歐、北歐國家的水平。所以在我來看，防大於治是更好的方式。我們討論用哪一種精準的技術去精準地治療某一個腫瘤時，要考慮可及性，有一個最重要的問題是大家治不起。這次川普得了新冠又被治癒，其實他用了幾克的抗體，這種治療費用可能要達到上千萬人民幣，這不可能是老百姓享受得起的。而我們中國防止新冠的方式是讓更多的人方便地檢測，我們做到了「應檢盡檢」，通過大規模的組織來對抗一種公共衛生的疫情。我相信腫瘤也應該用類似的方式做。

還有最後一點，實際上在過去，我們發現每個人都有癌細胞，包括曾經對很多90歲以上自然死亡的女性做乳腺的切片，發現都有癌細胞，但是她們並沒有死於癌症，這就告訴我們，某種程度上要更好地學會與腫瘤和平共處，我們要很好地去帶瘤生存，它也是一種新的物種，只是跟我們共生了。如果你可以忍受得了腳氣，這是一種真菌的感染，也大概能夠接受我們長期去帶瘤生存，跟它保持一種平衡。從另外一個層面上理解，我們如何面對罹患腫瘤的態度，不管是病毒還是腫瘤，並不符合一個生態的觀點，畢竟我們人類的身體攜帶了人類細胞大概9倍的微生物細胞，我們有40萬億個體細胞，可能攜帶有400萬億的微生物細胞，所以人類歸根結底是一個生態系統。要更好地在這個生態當中跟所有的細胞和諧相處，不管是面對傳/感染疾病、面對罹患腫瘤、面對自然界，我們都應該堅持這樣的方式，我相信我們可以取得和自身的自洽、和生態的自洽、和自然的自洽。

下一個眾病之王會是什麼？

主持人：那如果有一天腫瘤不再是眾病之王的話， 您認為下一個眾病之王會是什麼？

悉達多•穆克吉：長壽的人很稀有，其實他們不是得癌症死的，一般情況下是他們免疫系統失調，也就是說他們整個身體的免疫系統崩潰了，然後他們得了一些傳染疾病然後致死，另外這些超長壽的人群還有一個死亡的原因就是他們的骨質疏鬆，他們在跌倒的過程中骨頭壞死。還有神經系統的疾病，比方說我們剛剛講到的老年痴呆症等等，這些是他們的死因。研究這些超長壽人群會發現，即便是排除了心臟病或者是腫瘤這樣的一些極端致命的疾病，你還會遇到別的問題，而這些新的問題包括傳染病，一般是一些超長的傳染病，還有第二個是他們的骨質或者肌肉萎縮的退化，神經性的疾病包括帕金森症、老年痴呆症等等，還有全球的大流行病。

我們現在的全球大流行病也改變了我們的一些思維，我們認為如果目前的世界保持現在這個狀態的話，那大流行病也應該被加到致死的疾病中間，所以即便是我們能夠治癒癌症，我們可能又會出現一個新的傳染病，這個新的傳染病也許會導致免疫系統的失靈，比如新冠疫情。每一年我們會看到整個信息的變化，但是我想給大家提供的一個觀點：即便是疾病之王癌症被治癒了，壽命變長了，但是我們又會有新的邊界和難題，等待我們去攻克。

尹燁：從工業革命以來，我們人類在很多的領域都取得了長足的進步，但是總結它的一般通用性的規律，都從科學發現開始，到技術發明，到工業擴大，再到產業普及。比如我們今天用到的電，首先富蘭克林發現了電，愛迪生發明了電燈，然後通用電氣GE把電器做到全世界去，今天我們就能享受到電帶來的便利。所以當我們1953年知道DNA雙螺旋的結構，1983年知道核酸檢測PCR方法，再到今天的中國大家差不多花幾十人民幣就可以做核酸檢測，這個過程恰好是驗證我們從科學到技術、到工程、到產業的完整過程。一旦準備好了，科學到位了，技術成本到位了，我們要解決的問題就是認知正確——大眾必須對核酸檢測、基因檢測有一個正確的認知。基因不是萬能的，核酸檢測不是萬能的，但是有些問題確實可以起到很有效的做法。

新冠病毒相對於2003年SARS有什麼特點呢？一是，剛才穆克吉博士也講到的，這個病毒在老年中致死率非常高。第二，其實這個病毒變得更加狡猾了。感染SARS後的疾病叫急性重症呼吸道症候群，感染後病人人體溫度很高，我們只需用溫度檢測設置檢測點，那病人不吃退燒藥是過不了關的。而新冠呈現出一種高感染，但是對於年輕人低致死的狀態。你要知道一個聰明的病毒是不能把人都殺死的。因為寄主沒了，它也不在了。所以流感病毒很聰明地變成了一個和我們共生的病毒。

很多人說，2003年SARS的時候大家為什麼不用核酸檢測，第一個是做不上，第二個是做不起。2003年時，一個最好的實驗室一天只能做幾十例核酸檢測，做一個檢測大概一兩千塊錢，而且沒有今天的生物安全實驗室，連防護服也是沒有的，中國是在SARS之後才進一步加強了疾病預防控制體系，這些其實是隨著時代在一次又一次的瘟疫，一次又一次的流行病學挑戰中才逐漸派生出的能力。今天有一個很好的實際案例就是在14億人口的中國，我們基本控制住了疫情，雖然還會零散地發病，因為呼吸道病毒很難完全不發病的，但是我們可以很快地通過隔離傳染源、保護易感人群、切斷傳播途徑來預防疾病的蔓延和發生。

同樣的方式也可以應用在其他疾病的預防。大家可能知道我們有一個檢測叫做無創產前基因檢測，只需要抽孕婦的外周血5毫升，就可以準確地預知到肚子裡的寶寶會不會罹患唐氏綜合症，應該說深圳已經告別這個疾病，這在其他很多國家是不可想像的。我們怎麼做到的呢？實際上這個檢測在香港要7000塊錢，今天在中國的河北只要360塊錢，在深圳已經納入到醫保，這就是我說的科技普及三部走：「成本可控、渠道可及、認知正確」，就像用了疫苗讓我們告別了人類歷史上的重病天花。要知道天花加鼠疫這兩個傳染病大概至少殺死了五億人，而所有的戰爭加一起都沒有殺這麼多人，所以說微生物是地地道道的地球之王。我們是怎樣讓人天花遠離人類的呢？1979年人類消滅了天花，不是我們會治天花了，而是我們通過疫苗的方式，讓每一個人都不得天花。

一樣的方式應該用在出生缺陷上、應該用在腫瘤防控上、應該用在防止傳染疾病上，只要以治病為中心轉到預防為中心，全世界的醫療負擔就會大幅度下降。要知道只治不防，越治越忙。所以同樣的方式，宮頸癌要篩查、結直腸癌要篩查，不用大家做腸鏡檢查，先測糞便就能有90%的敏感性、特異性來決定會不會發展成中晚期的結直腸癌。希望大家都能夠明白，其實在中國或者很多國家都有很悲哀的事實，我們一輩子的醫療投入有80%花在了最後8個月，健康的時候不體檢，體檢的時候不健康，一發現就中晚期。從這個意義上講，我想真正要給大家普及的是我們建立起「防大於治」的意識，這種意識如果普及到位的話，不管我們的已知圈、未知圈如何擴大，我們在下一個時代面臨的挑戰是什麼，正確的認知總是可以讓我們更加從容地去應對我們作為一個物種在這個地球上的一切挑戰。