作者：PDs.
1 月 7 日，日本國立癌症研究中心在NEJM報告了兩個獨特的病例：患有宮頸癌產婦經陰道分娩時，宮頸癌細胞轉移至胎兒肺部，造成腫瘤種植。
這是全球首次報導孕婦在生產過程中將癌症細胞通過種植播散，傳播到新生兒身上的病例。
圖源：NEJM
病例介紹
第一個病例為 23 個月大的患兒，因反覆咳嗽 2 周入院。
CT 結果顯示，這個患兒的肺部有多個沿著支氣管的散在結節，胸腔鏡下取結節樣本病理檢查提示神經內分泌腫瘤，並伴有局灶性腺體樣分化。
但出於某些原因，患兒的父母沒有讓他接受治療。
一年後，患兒返院複查的 CT 顯示，部分病灶消退，但同時檢查結果進一步確認：這種癌症順著支氣管播散。
湊巧的是，這個患兒的母親在產後 3 個月後，被診斷為宮頸鱗狀細胞癌。
由於病情出現反覆，肺部轉移灶病理提示低分化癌伴神經內分泌分化，於是覆核當年切除的子宮標本病理，發現提示宮頸癌低分化鱗狀細胞癌，局部可見神經內分泌分化與腺癌成分混合——這和患兒此前的病理結果不謀而合。
圖源：參考資料 1
為了弄清楚這個腫瘤組織究竟是不是由母親傳給兒子的，醫生比較了兩者的腫瘤測序結果，發現了他們有相同的致病性 KRAS 和 TP53 突變。
患兒腫瘤組織裡還發現了 47 個外顯子單核苷酸多態性（SNP）等位基因，值得注意的是，這些等位基因在患兒的體細胞內並不存在，但卻在母親的體細胞內出現。
此外，FISH 分析，這名男性患兒肺部腫瘤的基因中並沒有 Y 染色體。患兒的肺部腫瘤基因組裡發現生殖細胞基因組中不包含的基因，說明患兒肺部的腫瘤和母親所患的宮頸癌高度相關。
對兩者的 HPV PCR 檢查顯示，兩者腫瘤細胞均為 HPV 18 型陽性。
圖源：參考資料 1
在接受幾輪化療沒有取得明顯成效後，患兒入組了一種新型單抗的臨床試驗。這種單抗取得了很好的療效，病灶縮小到可以進行手術的程度。在實施肺葉切除術 12 個月後，患兒目前沒有病情復發的跡象。
第二個病例為一個因胸痛入院的 6 歲患兒。
CT 提示，患兒左肺門區有一個直徑 6 公分的佔位。而隨後的病理確診為黏液腺癌。
由於這個病理分型在肺癌中實屬罕見。而患兒的母親在生產患兒 3 個月後就被診斷為宮頸黏液腺癌，而在 2 年後死於宮頸癌。
通過患兒母子腫瘤測序結果的比較，醫生發現了他們也有同樣的致病性 KRAS 和 STK11 突變，以及 38 個外顯子 SNP 等位基因。
另外，FISH 分析也表明了這名男性患兒肺部腫瘤也沒有 Y 染色體，而且兩人的腫瘤細胞均為HPV 16 型陽性，進一步說明了母子所患癌症的相關性。
圖源：參考資料 1
在進行多輪化療後，原本直徑 6 公分大的腫瘤終於慢慢縮小。患兒隨後接受了左全肺切除術，在術後 15 個月的隨訪中仍然沒有復發。
臨床意義
正如文章開頭所說，這是世界上首次報導孕婦在生產過程中，可能將癌症細胞播散到新生兒身上的病例。
2 例患兒 CT 都提示了一點：經過 2 年甚至 6 年的進展，腫瘤仍然只在肺部生長，並且只沿著支氣管分布、進展。
這種生長模式明顯和傳統意義上的癌症擴散模式大相逕庭，說明癌症細胞並非突破胎盤屏障進入患兒體內的。
在分娩過程中，嬰兒吸入了這些可能攜帶有癌症細胞的羊水或分泌物，就有可能導致癌症細胞在肺部種植，導致腫瘤的母嬰垂直傳播。
HLA 是異體移植中接受移植的受體產生免疫識別和排斥的主要靶點。第一個患兒缺失了 HLA I 類等位基因，這個缺失可能有助於母親癌症細胞在患兒體內長期存活。
另外，這名患兒在診斷出腫瘤 1 年後，在沒有接受任何治療的情況下，部分的病灶居然能夠自行消退，這種消退在轉移性神經內分泌腫瘤中極為罕見。
第一個病例肺葉切除術後病理的流式細胞術分析也表明，腫瘤組織中的免疫細胞比例明顯高於其餘肺組織。同時，腫瘤組織中的 CD4+ 和 CD8+ T 細胞的比例也較高，這和腫瘤應對 PD-1 療法的情況相符。
這些現象說明了患兒身上可能存在某種免疫應答，影響了腫瘤的生長速度。而這也可能是第二個患兒在 6 歲才出現症狀、同時腫瘤居然還沒發生轉移的原因。
不管是腫瘤種植還是播散後的緩慢生長，具體的原因，仍然有待探究。（審核：gyouza，z_popeye）
致謝：本文經 浙江省人民醫院產科主治醫師 仲子星 專業審核
【注】
浙江省人民醫院產科主治醫師 仲子星審核意見：
像這種通過孕期妊娠女性傳給胎兒，在出生後表現出癌症的病例確實非常罕見，從 1958 年第一起報導至今，僅有 18 例。其中宮頸癌的母胎傳播只有 1 例報導。[2]
這兩例罕見病例的宮頸癌細胞傳播能力很強。從孕婦的情況分析，孕婦未接種 HPV 疫苗，在胎兒出生前 7 個月宮頸細胞學陰性，直至嬰兒出生後 3 個月被診斷未宮頸癌，前後只有 10 個月。這種速度在宮頸癌中是非常罕見的，一般來說，宮頸從 HPV 感染到具有真正惡性潛能的癌前病變最少需要 7 年。[3]
從嬰兒來分析，宮頸癌脫落的癌細胞只可能來自於陰道分娩時胎兒吸入的羊水或帶有宮頸癌細胞的陰道、宮頸分泌物，也就是幾個小時的短暫吸入，就導致了肺部的惡性累及，也相當不可思議。
作為一名婦產科醫生，罕見病對於我們是可以開闊眼界的。但是，對於一般腫瘤的預防、治療參考意義不大。
藉助這個病例，我們可以回顧一下關於中國宮頸癌的篩查、診療。宮頸腫瘤仍是當前中國最常見婦科腫瘤。但在一些發達國家、地區，大約排到女性腫瘤的第十位左右。[4, 5]主要的原因有兩個，一是因為我國的宮頸癌前病變篩查還不夠規範系統，很多地方甚至還沒有推廣，從而導致了很多宮頸癌沒有在癌前病變階段處理；二是因為我國對於宮頸癌疫苗的使用一直比較謹慎，近年來才開始推廣。隨著這兩點的推廣和重視，在未來可以推測，我們很有希望明顯減少宮頸癌的發生，讓宮頸癌成為一個真正可防可控的疾病。
題圖：圖蟲創意
參考資料：
[1] Arakawa A, Ichikawa H, Ogawa C, et al. Vaginal Transmission of Cancer from Mothers with Cervical Cancer to Infants. N Engl J Med. 2021 Jan 7;384(1):42-50.
[2] Herskovic E, Ryan M, Weinstein J, Wadhwani NR. Maternal to fetal transmission of cervical carcinoma. Pediatr Radiol. 2014 Aug;44(8):1035-8.
[3] Schlecht NF, Platt RW, Duarte-Franco E, Costa MC, Sobrinho JP, Prado JC, Ferenczy A, Rohan TE, Villa LL, Franco EL. Human papillomavirus infection and time to progression and regression of cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst. 2003 Sep 3;95(17):1336-43.
[4] Wang B, He M, Chao A, Engelgau MM, Saraiya M, Wang L, Wang L. Cervical Cancer Screening Among Adult Women in China, 2010. Oncologist. 2015 Jun;20(6):627-34.
[5] Cervical Screening Programme, England - Statistics for 2014-15. The Health and Social Care Information Centre, November 2015.