蛋白分子質譜診斷先行者許洋:蛋白質譜目前有三種臨床應用

　　用於生物樣品分析的蛋白指紋法，該專利技術被國際頂級科學雜誌《科學》以及醫學界權威雜誌《柳葉刀》評為世界蛋白指紋圖譜和蛋白質晶片排名第一的技術。針對這項技術的一些問題，火石創造對許洋博士進行了深度的專訪。

　　許洋博士

　　許洋博士一直致力於蛋白質組學研究開發，懷揣近五十項蛋白分子質譜診斷技術的自主發明專利。2009年他創辦了湖州賽爾迪生物醫藥科技有限公司，憑藉專利產品蛋白指紋圖譜儀成為行業領頭羊，也成為此類器械行業標準的起草者。

　　火石：請問您為什麼做蛋白質譜?

　　許洋博士：我研究蛋白質譜是偶然也是必然。在美國紐約著名的Sloan-Kettering研究所單克隆抗體實驗室早期研究治療白血病時，我們製造了全世界第一枚人源化單克隆抗體(抗CD33人源化單抗)。後來我又和頂尖美國公司合作第一個將人源化單克隆抗體做成了靶向藥。有了紮實的基礎，必然能在更窄的蛋白質譜領域做的更好。

　　火石：蛋白質譜當前的臨床應用情況如何?

　　許洋博士：只有拿到醫療器械註冊證才算進入臨床，蛋白質譜目前只有三種臨床應用：對腫瘤的篩查;對早期腎臟疾病的分析;在細菌上的鑑定應用。蛋白質譜在國內仍處於非常早期的階段，且具有壟斷性，極少人能做且在做。

　　火石：作為國家「千人計劃」醫療器械特聘專家，您認為蛋白指紋圖譜儀在醫療器械中的角色是什麼?

　　許洋博士：蛋白指紋圖譜儀分析的大數據可以生動地比喻為人體疾病的健康地圖。

　　蛋白指紋究竟是什麼?把質譜儀的顯示屏中的每一個蛋白質都用一個分子量來表達，這些分子量組合起來就叫蛋白指紋。就像每個人的指紋都是不同的，每種疾病的特定蛋白質表達物也不同，稱之為指紋圖譜。蛋白指紋圖譜技術是由蛋白質晶片及分析儀器——表面加強雷射解析電離飛行時間質譜儀兩部分組成，可以將病人血清中蛋白質成分的變化記錄下來，繪製成蛋白指紋質譜圖，並顯示樣品中各種蛋白的分子量、含量等信息。將這張圖譜與正常人、某種疾病病人的譜圖或基因庫中的譜圖進行對照，就能最終發現和捕獲新的特異性相關蛋白及其特徵。這種方法具有微量、精確、簡易、快速的特點，適應於基礎和臨床等各個領域。

　　之所以將蛋白指紋圖譜儀分析的大數據比喻為人體疾病的健康地圖(MAP)，是因為既然β2—微球蛋白是11731、人絨毛膜促性腺激素是37580、轉甲狀腺素蛋白是13761(數字對於計算機的應用更好管理)，而每個蛋白質在質譜儀分析中都是數字，它本身就是大數據。任何物質在質譜底下都是數字，綜合起來就是大數據。我把大數據串聯起來，就能將分子在身體的MAP做出來。譬如一位吸菸的男士來體檢，能發現他吸了煙數年之後肺部出現影像學病理性位點，結合質譜儀分析發現相關的疾病標誌物，我們能夠模擬出肺部疾病的健康地圖，即通過質譜儀檢測的健康大數據，可以模擬出該患者肺部出現了數個小紅點，點擊每個紅點後都會解釋原因，如顯示鉛、鉻等數據是否超標，以及告訴你相應的對策。這樣的技術開啟了全智能健康4.0時代。

　　Tips：β2—微球蛋白(β2—MG)被認為是診斷早期腎功能損傷的敏感指標，尤其對於糖尿病腎病、高血壓腎病、紅斑狼瘡腎炎的早期診斷具有重要參考價值，因此β2—微球蛋白的測定在臨床上是有多種價值的。

　　火石：您和您的團隊在蛋白質組學研究的技術或者方法上有什麼突破嗎?

　　許洋博士：蛋白質作為標誌物對腫瘤的診斷，確實沒有太大的進展。

　　一直以來蛋白質組學研究面臨的重大瓶頸是蛋白質分離問題：人體內有十萬種蛋白質與衍生物，多數可能與疾病有關聯，但這十萬種蛋白質與衍生物只有分開後，質譜才能分析清楚。此前蛋白質組學技術中最流行、最通用的蛋白質分離方法是雙向電泳，基本上能分離近二千種血漿蛋白質，遠遠不及十萬種，所以成為了瓶頸。

　　2006年我提出了一個設想：和蛋白有關的抗體至少有一萬多種，那為什麼不用抗體來分離蛋白質?這件事一直有人在做，但之前都沒有人想到用抗體組把一千個蛋白質一次性快速、實時地分離出來。之後就誕生了免疫質譜分析方法(專利號ZL 200610140652.0)，可以在一個抗體組基質上同時捕獲多個生物標誌，並對捕獲的變異的或修飾的生物標誌進行質譜精確分析，還可以同時檢測多個生物標誌群。用免疫組質譜技術能測定抗原變異片段的分子量。另外，還可以將多種疾病特異性抗原的抗體同時標在一個基質點上。

　　Tips:免疫質譜分析方法：質譜與抗體分離技術聯合應用即為免疫組質譜(Immunomic mass spectrometry，IMS)。免疫組質譜檢測為一組多種(類)抗體與質譜聯合來精確地鑑別變異或修飾生物標誌群的方法。在一個抗體組基質上同時捕獲多個生物標誌，並對捕獲的變異的或修飾的生物標誌進行質譜精確分析。可以同時檢測多個生物標誌群(biomarkers)。

　　雙向電泳(Two-dimensional electrophoresis)：是一種等電聚焦電泳與SDS-PAGE相結合，解析度更高的蛋白質電泳檢測技術。目前是快速成長的蛋白質組學技術中最流行最通用的蛋白質分離方法。目前2D-PAGE能夠在同一塊凝膠上同步檢測和定量數千個蛋白質。

　　從整個2015年的政策看，醫療器械行業是受到國家大力扶持的，行業地位與重要性大幅提升，法規向國際化看齊，行業監管不斷趨嚴，醫療器械正成為與藥物齊頭並進的新興產業。

　　火石：是什麼驅動著行業的高增長?

　　許洋博士：一是需求，老齡化加劇，家庭支付能力增強，導致醫療需求高增長;二是政府加大醫療衛生投入，《醫療器械科技產業「十二五」專項規劃》表示，「十二五」期間將扶植形成8～10家產值超過50億元的大型醫療器械產業集團;三是為配合新醫改完善基層醫療建設的目標;四是國內生物技術研發應用進入突破期。

　　火石：您認為接下來醫療器械未來發展的特點和前景會是怎麼樣的?

　　許洋博士：未來5年，醫療器械和製藥佔比將會達到1:1。近十年，我國醫療器械市場規模快速增長，國內醫療器械工業總產值從2003年的189億人民幣上升到2013年的1889億，2013年同比增長21%，增長速度遠快於藥品。預計在未來5年左右，我國醫療器械行業仍然將保持高速增長。醫療器械行業涉及到醫藥、機械、電子、塑料等多個行業，中高端醫療器械更是多學科交叉、知識密集、資金密集的高技術產業，研發成本高，決定了只有大型廠商才能在大中型醫療器械方面有所作為。此外，器械「國產化」也會成為必然趨勢。

　　火石：賽爾迪當前開展的業務、研發的產品有哪些?公司部署戰略是怎麼樣的?

　　許洋博士：我們現在正在做一張人類的大健康MAP。通過精準醫療計劃，基於環境健康大數據，通過蛋白指紋圖譜儀完成健康管理。現在的疾病市場最關注的問題分別是：檢測0～6歲兒童智力、優生優育(為什麼生不出聰明寶寶)、高達5千萬的腫瘤人群以及3.5億的高血壓、糖尿病人群。

　　其中糖尿病腎病是糖尿病最常見且嚴重的併發症之一，是糖尿病所致的腎小球微血管病變而引起的蛋白排洩和濾過異常那個漸進性腎功能損害。而微量白蛋白尿即早期糖尿病腎病是可逆的，這不同於大量白蛋白尿即臨床糖尿病腎病，因此積極防治早期糖尿病腎病就顯得尤為重要。去年底，賽爾迪公司與中國醫學科學院北京協和醫院籤署協議，承擔國家對糖尿病腎病體內鉛、鎘毒素的臨床大樣本檢測。全新升級的蛋白指紋圖譜儀，是目前唯一獲國家藥監局批准、能檢測含微量白蛋白、β2—微球蛋白以及泛素3項指標的醫療器械。這對糖尿病腎病的早發現、早治療具有重大意義。

　　賽爾迪接下來將按照個體化精準檢測所附帶的信息，由這些信息與大資料庫交流，提出符合個體化治療的方案，向個體化精準醫學管理方式轉變。

　　隨著大數據時代的來臨，「網際網路+」概念的提出讓醫療健康事業呈現出了新的發展勢態和特徵。醫學知識體系正被大數據、精準醫療所重構，信息化進程提高了知識傳遞速度與醫療協同效率。

　　火石：蛋白質組學技術如何助推精準醫療?

　　許洋博士：常識知道鉛、鎘會引起糖尿病性腎病。但鉛、鎘指標不是醫院常規檢測的項目。如果採取個體化精準治療，每年常規檢查一次體內鉛與鎘的指標，發現異常就能進行針對性的從尿液排洩的治療。已經得了腎病正在透析的病人，檢測鉛與鎘指標後進行針對性排洩也會增強治療效果。利用蛋白指紋圖譜儀能夠發現早期的腫瘤和心血管標誌物，這就會對疾病的治療帶來極大的希望。隨著質譜技術在精準醫療的應用，越來越多的個體化標誌物將會被發現，人體的蛋白指紋圖譜測定將會成為醫院的常規工作。

　　精準醫療，即考慮每一個體健康的差異，制定個性化的預防和治療方案。正確的選中一個工具，解決關鍵問題，這就是精準醫療。基於基因組測序技術、生物醫學工具以及大數據工具逐步成熟和完善，精準醫療能夠為個體基因特徵、環境以及生活習慣進行疾病幹預及治療，但如何儘快與大數據結合才是發展重點。日前我與北京協和醫院合作，創立了中國特色的首個百萬人疾病與環境毒素資料庫與IMS(愛睦世)特檢中心：HZIMS2008，首次在複雜疾病系統中構建了基於環境毒素大數據的行動網路資料庫的質量控制體系，使我國重大疾病，如高血壓、糖尿病、腫瘤的大數據病因學研究處於世界領先。