微生物所創新之路——微生物 高科技 大產業

2020-12-04 中國科學院

進入21世紀,隨著人類對經濟社會可持續發展的新認識,微生物在地球生態系統中的作用以及與人類健康、環境、能源、農業等持續發展的關係越來越受到重視,微生物學成為受到廣泛關注的前沿科學。中國科學院微生物研究所建所40多年來,在微生物學基礎研究方面已有了良好的基礎,並為我國工業微生物產業的發展做出了重要貢獻。中國科學院二期創新試點的實施,為微生物所的發展提供了新的歷史機遇。

研究所概況

中國科學院微生物研究所是綜合性微生物學研究機構,代表我國微生物學研究的最高水平。先後擁有9位中國科學院院士,包括建所功臣戴芳瀾院士、鄧淑群院士和方心芳院士等。現任所長是高福博士。

微生物所成立於1958年12月3日,前身是中國科學院應用真菌研究所和北京微生物研究室。建所伊始,遵照毛澤東同志等第一代領導人的指示,根據我國社會和經濟發展的需要,在農業與工業微生物的研究與應用開發方面做了大量開創性的工作,取得了一大批科研成果,並培養了一大批國家急需的高級人才。20世紀80年代初,微生物所的科學家在Cell雜誌發表的論文,開創了我國微生物學基礎研究進入國際前沿的先河;後又以自主創新的維生素C兩步發酵法生產技術,創造了我國歷史上最大的技術出口紀錄。基礎研究與應用開發並重,一直是微生物所的特點。歷史表明,微生物所的建立與發展,總是緊密結合國家戰略需求和國際科學前沿。

目前,微生物所擁有一支高水平的研究隊伍,包括中國科學院院士5人,研究員37人,副研究員58人。在站博士後8人,在學研究生256人(其中碩士生90人,博士生162人,外國留學博士生4名)。微生物所以微生物資源、工業與應用微生物、病原微生物與分子免疫學為主要研究領域,面向國際科學前沿,面向國家戰略需求,在微生物資源的研究與利用、農業、能源與工業、人口健康和環境保護等方面,開展基礎研究、應用研究,並實施成果轉化。

發展戰略

根據國家經濟建設和社會發展戰略,緊緊圍繞工業升級、農業發展、人口健康和環境保護等國家重大需求,微生物所制定了新時期的發展戰略。瞄準國際微生物學發展前沿,深入開展相關基礎研究,以微生物資源、工業與應用微生物以及病原微生物與分子免疫學為主要研究領域,建立從資源開發、自主創新到成果轉化的研發體系,為提升我國微生物產業創新發展能力、建設綠色產業、創建和諧社會做出基礎性、戰略性和前瞻性貢獻,把微生物所建成一個代表我國微生物學研究最高水平、引領微生物產業技術創新的國際一流研究機構。

根據這一發展戰略的要求,新一屆領導班子確立了「抓管理、聚人才、出成果」的戰略規劃。為此,首先搭建了微生物及其代謝產物高通量篩選平臺,建設微生物菌種及基因資源中心,充分挖掘和利用微生物資源,使其更好地為人類服務。同時,還進一步優化病毒與免疫的基礎研究平臺,為防治突發病、保障人民健康做出重要貢獻。利用微生物技術建立新型工業生物技術研發基地,為應對能源、資源、環境的挑戰提供技術支撐。經過若干年的努力,把中國科學院微生物研究所建成聯繫基礎研究與工業發展的智慧財產權發源地。通過不斷引進高層次人才和培養自有人才,不斷創新觀念和推進研究所體制機制的改革實踐,全面提升微生物所的整體自主創新能力。

按照中國科學院新時期的辦院方針,為了更好地為我國社會和經濟發展做出更大的貢獻,微生物所大力加強工業微生物與病原微生物的研究,在原有優勢學科的基礎上,根據研究所的主要學科領域和發展方向,組建了微生物資源、極端微生物、微生物基因組、能源與工業生物技術、環境生物技術、農業生物技術、微生物代謝工程、分子病毒和分子免疫九個研究中心和一個為科研服務作支撐的技術與信息中心。研究所擁有微生物資源前期開發國家重點實驗室、植物基因組學國家重點實驗室(與中科院遺傳發育所共建)和中國科學院真菌地衣系統學重點實驗室;擁有亞洲最大的具有40多萬號標本的菌物標本館和一個國內最大的具有17000多株菌種的微生物菌種保藏中心,該中心是世界智慧財產權組織批准的布達佩斯條約國際保藏單位,還有一個藏書6萬餘冊的專業性圖書館。

創新的成績

中國科學院微生物研究所的二期創新試點,是在有三個重點實驗室先期進入一期創新試點的基礎上全面推進的,於2001年8月正式開始。微生物研究所現在擁有一支包括微生物資源、工業與應用微生物技術、病原微生物與分子免疫三大領域的國內一流的科技創新隊伍,整體科技創新水平不僅位居全國生物學研究機構前列,而且在國際上也有一定的影響,這些成績的取得都無不得益於二期創新試點。

在二期創新試點期間(截止到2005年5月),微生物所以第一單位或通訊作者在SCI刊物上發表論文已達到331篇,大部分刊登在國際上有重要影響的雜誌上;尤其是2005年上半年,SCI論文數已達63篇,影響因子5.0以上的突破10篇。長鏈二元酸、乳鏈菌肽、低聚糖、食藥用真菌、生物降解塑料、胺基酸、轉基因植物等科技成果已在一大批企業產生顯著經濟效益。研究所承擔國家重大任務的能力有了顯著提高,在公共衛生、農業、資源、能源、材料、環境等方面均組織和參與了國家重大項目。微生物所作為第二完成單位參加的「轉基因741楊」項目獲2004年度國家技術發明獎二等獎,另外,還有6項研究獲得省部級獎勵。國際合作和交流更加廣泛,不但與發達國家進行合作,也接收了來自第三世界國家的留學生和訪問學者,微生物所在國際上的影響不斷提高,已初步建成一個代表我國微生物學研究最高水平的著名研究機構。

進入知識創新工程以來,微生物所專利申請逐年上升,連續幾年都超過了中國科學院下達的專利申請指標。4年來全所共申請發明專利103項,授權發明專利共51項,PCT國際發明專利6項。其中以「B肝病毒抗原多肽與熱休克蛋白的複合物及其應用」申請的PCT已經公開,進入了美國、日本、歐洲專利局。微生物發酵生產二元酸獲得7項發明專利,其中4項已實施,專利技術已轉讓給4家企業,其中2家已建廠投產,總生產能力達到年產8500噸,產值達5億元,利稅2億多元。國家發改委將該工程列入國家高新技術產業化示範工程。截至2005年5月,研究所與地方橫向合作項目共有80餘項,合同額累計近9000萬元。

進入知識創新工程以來,微生物所始終堅持「以人為本」的管理理念,牢固樹立正確的人才觀,緊密圍繞研究所科技發展戰略進行人才培養和隊伍建設工作,取得了顯著的成績。通過二期試點工作,已順利完成創新團隊的代際轉換工作。目前微生物所共有創新科技人員125人,平均年齡39.5歲,45歲以下的中青年科技人員比例達79.2%,其中研究員37人(其中院士5人),45歲以下研究員達51.8%。

微生物所是中國微生物學會、中國菌物學會和中國生物工程學會3個國家一級學會的掛靠單位,編輯出版《微生物學報》、《生物工程學報》、《微生物學通報》及《菌物學報》4種核心期刊,為提高我國微生物學研究水平和提升我國在微生物學領域的國際研究地位發揮著重要作用。

微生物所在二期創新試點期間,通過凝練科技目標、調整學科布局、優化人才隊伍,形成了以微生物資源收集和研究為源頭,以揭示和認識微生物生命活動規律為基礎,以提升創新能力為目標,建立了以微生物為核心材料的生物技術創新體系。在相應的領域做出了突出的成績,微生物研究所的發展進入了一個新時期。

微生物所所長高福說,全國人大常委會副委員長、中國科學院院長路甬祥1999年為微生物所題詞:「微生物,高科技,大產業」,精闢地概述了小小微生物在生命科學基礎研究中的作用,和我國走新型工業化道路中的引領作用。展望未來,我們信心百倍,在「以人為本,創新跨越,競爭合作,持續發展」新的科學發展觀的指導下,微生物所將在建立「科技含量高,經濟效益好,資源消耗低,環境汙染少」的循環經濟中發揮更大的作用,逐步成為能為國家戰略發展和世界科技進步做出重大貢獻的國際一流研究機構。

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科技創新 碩果盈枝

進入創新以來,中國科學院微生物研究所整體科技創新水平不斷提高,位居全國生物學研究機構的前列,並在國際國內取得了多項有重要影響的研究成果。

建成國際領先的微生物資源體系

微生物的分布最為廣泛、多樣性最為豐富,生物量最大,在物質循環、維繫整個生物圈平衡方面,發揮著其他生物無法取代的作用。微生物的生存環境和生命策略的多樣性,使之成為人類解決環境、能源和健康等問題的重要材料。但目前,人們所認識的微生物僅是全部的1%~5%。

在二期創新期間,微生物所圍繞國民經濟重大需求,開展重要微生物資源的收集、保存、評價研究,加強微生物菌種保藏和菌物標本館的能力建設,從功能單一的保存庫,向為科研、教學、生產提供全面技術支撐的多功能生物資源中心發展,初步建成國內最大、在國際上有一定影響力的微生物資源研究與資源共享的公共技術平臺。已收集了各類標本45萬餘份,分離、保存菌種30000餘株,為社會提供各類微生物菌種資源30000餘株次,為社會提供專利保護、微生物檢測鑑定等專業技術服務,收入超過1000萬元。

開展微生物進化和系統學研究,發現210個新種、6個新屬、3個新科、1個新目,在Int. J. Syst. Evol. Microbiol.、Mycologia等國際雜誌上發表大量論文,佔國內發現的新分類單元的70%以上;尤其首次從古菌(騰衝硫化葉菌)中發現了病毒,其研究結果以封面文章發表在J. Virol.經過幾年的努力,微生物所在微生物資源方面已具備了開展國際競爭性研究的能力。

極端古菌研究獨樹一幟

古菌是一種特殊的生命形式,屬於極端的原核生物,但其遺傳機制卻和真核生物相似。對古菌分子遺傳的研究不僅是揭示極端生命本質和環境適應性的基礎,而且還為認識真核生物的遺傳提供模式。

在研究古菌的模式菌嗜酸熱古菌—硫化葉菌的染色體結構與DNA複製中,發現了其主要染色體蛋白Ssh7具有增強其模板配對引物的延伸活性、Ssh10b蛋白在細胞內與RNA結合。提出了在極端嗜熱古菌中,染色體蛋白對遺傳信息傳遞的熱適應性具有重要影響。對極端嗜鹽古菌的遺傳與代謝機制的研究中,揭示了其抗生素基因簇的表達規律、調控元件、分泌轉運信號等。首次發現在三域生命中存在一個基因同時編碼抗生素和其免疫蛋白的新機制。這些研究均發表在Mol. Microbiol.、J.Biol.Chem.等微生物和生物化學領域頂尖的國際期刊上,受到國際同行的廣泛關注,提升了我國在極端古菌研究方面的國際地位。尤其是極端環境微生物,以微生物所東秀珠研究員為首席科學家、所內多個研究組參與申請的「973」項目「極端微生物及其功能利用的基礎研究」於2004年被批准立項,充分體現了該所在微生物資源領域的研究實力。

重要微生物基因組學研究與世界同步

微生物基因組學研究能夠揭示其全部的遺傳背景,是深入研究和認識生命本質的前提。微生物所與國內有關單位合作,完成了我國的第一個微生物基因組計劃,即測定了分離自我國雲南騰衝熱泉的騰衝嗜熱菌的基因組序列,在此基礎上,開展了該菌的蛋白組學研究,發現322個蛋白的合成與生長溫度相關,對該菌的一些有潛在應用價值的基因的研究也取得了進展(如磷酸果糖激酶、脂肪酶、糖苷酶等)。

微生物所還和國內其他單位共同完成了植物病原菌——野油菜黃單胞菌的基因組序列測定,對該細菌功能基因組學的研究表明,至少有75個基因與致病性相關。這些研究結果均發表在GENOM. RES.上,其中,野油菜黃單胞菌基因組的研究作為封面文章。這些成果標誌著我國微生物學研究進入了基因組學時代,與國際微生物基因組學研究同步。

微生物次生代謝基因調控研究提升我國微生物代謝調控研究國際地位

鏈黴菌是抗生素的主要產生菌,其次生代謝產物合成的分子調控不僅是了解基因表達調控的重要途徑,還為定向改良生產菌的生產能力和獲得新的代謝產物提供理論指導。研究了與鏈黴菌發育分化、抗生素生物合成有關的重要基因——scrX、 whiI 、sanQ和sanG等。scrX基因是典型的在翻譯水平上受到嚴緊調控的分化基因。

在基因組水平上,研究了鏈黴菌分化重要基因——whiI, 該基因的阻斷導致天藍色鏈黴菌50個相關基因的轉錄受到影響。在完成了約40 kb尼可黴素生物合成基因簇的克隆和DNA序列分析的基礎上,對尼可黴素生物合成中20多個基因的功能進行了深入的研究,發現sanQ基因的阻斷導致不能合成尼可黴素X組分(抗植物致病真菌),只合成Z組分(抗人體致病真菌),這為單組分的分離提純提供了有利條件。在國際上首次發現並克隆了尼可黴素生物合成的正調控基因sanG,該基因特異性地調控sanO-V和sanN-I的轉錄。增加sanG基因的拷貝數,可使尼可黴素的產量提高2~3倍。有關結果發表在微生物學領域的國際一流刊物(Molecular Microbiology)上。

芳香聚酮是多種藥物的先導化合物,通過研究芳香聚酮的環化、環化後修飾及Ⅱ型聚酮合酶複合物,首次發現和證明了jadomycin環化後修飾反應中的氧化脫水雙功能酶是聚酮合成途徑中重要的酶,對其合成途徑深入認識,同時還可指導新聚酮化合物的合成,為藥物的開發提供了一個新的技術手段。上述有關研究成果發表在生物化學領域的國際一流刊物(Journal of Biological Chemistry)上。

上述研究受到國際同行的廣泛關注,提升了我國微生物代謝調控研究的國際地位。

高水平分子病毒與分子免疫研究

病毒是威脅人類健康和農牧業生產的主要病原之一。研究重要動、植物和人的病毒與宿主之間的相互作用,揭示宿主抵禦病毒侵染的分子機制,將為病毒病的預防和治療提供理論指導。

抑制逆轉錄病毒複製的宿主因子ZAP的發現為相關領域開闢了全新的研究方向,從分子生物學、細胞生物學、生物化學等多方面對ZAP作用機理進行系統深入的研究,在產出了一系列高水平的學術論文的同時,也為控制包括HIV在內的逆轉錄病毒在宿主體內的繁衍提供了新的思路;人類B肝病毒抗原肽與宿主熱休克蛋白gp96 複合物的首次分離純化和分子免疫學、病理學研究成果具有潛在的臨床診斷和免疫治療應用價值;包括SARS、HIV和人呼吸道合胞病毒在內的囊膜病毒融合機制的研究及重要蛋白三維結構的解析不僅在基礎研究方面處於國際領先地位,而且為多種蛋白類和多肽類抗病毒新藥和疫苗的開發提供了理論基礎;用酵母中表達的口蹄疫病毒融合蛋白作為黏膜免疫疫苗的初步嘗試證實了通過新型疫苗預防動物疫病的可行性;植物彈狀病毒中運動蛋白P3和結構蛋白P6的發現,推動了水稻黃矮病毒的自主創新研究。

這些成果發表在Science、J. Virology、Lancet、J. Immunology、JBC、Biochemistry、J. General Virology等國際一流學術刊物上,提升了微生物所基礎研究在國際競爭中的總體水平,確立了相關研究團隊在國內分子病毒與分子免疫學領域的領先地位,帶動了科學院在生命科學前沿的學科建設,同時也為滿足國家在重大疾病防治和農牧業疫病控制方面的需求做出了一定貢獻。

微生物生物技術開發與產業化前景喜人

微生物工業在國民經濟中具有重要的地位,是發展「科技含量高、經濟效益好、資源消耗低、環境汙染少」的高效循環經濟的典型模式,利用微生物的生產過程是綠色過程,許多微生物產物是化工和醫藥的重要原料。

長鏈二元酸是化工上合成工程塑料、香料、熱熔膠和塗料等高檔產品的重要原料,市場需求量大。微生物所利用自身學科優勢,發明了長鏈二元酸微生物發酵生產的新工藝新方法,先後取得十二碳、十三碳、十四碳和十五碳二元酸4項重要科研成果,總體技術水平達到國際領先。與企業合作,形成了具有中國自主智慧財產權的新興綠色化學大產業,2004年產量達到5000多噸,產值超過3億元,使我國成為目前世界上惟一用生物技術生產長鏈二元酸的國家,並帶動了我國合成材料、精細化工等相關產業的發展。

乳鏈菌肽主要用作食品防腐劑。通過研究,建立了一種簡便、定向篩選乳鏈菌肽產生菌的方法,開發了低成本的發酵工藝與高效的後提取工藝,建成了我國第一座年產50噸乳鏈菌肽Z工業生產廠,並在世界上首先實現了乳鏈菌肽Z 的工業化生產,銷售總額2億多元,實現利稅5000多萬元,其中出口創匯近2000萬美元。乳鏈菌肽Z的研究與開發為調整我國食品防腐劑產業的結構,促進我國現代食品工業的發展,提高人民健康水平起到了重要作用,產生了良好的社會效益和經濟效益。

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