緩解胃酸的藥,竟對大腦神經也有副作用?

質子泵抑制劑（PPI）是用於治療胃酸過多症（如胃食管反流和消化性潰瘍）的最常見的藥物之一，且作為非處方藥購買服用的人很多，臨床常見的有奧美拉唑，蘭索拉唑，泮託拉唑，雷貝拉唑和艾司奧美拉唑等。

膽鹼能系統神經元投射遍及全身，能控制各種器官，肌肉和腺體的自主神經功能，其可通過檢測細胞內乙醯膽鹼（ACh）生物合成酶、膽鹼乙醯基轉移酶（ChAT）的存在來鑑定。前期研究表明，一系列的神經退行性疾病，如路易體痴呆（DLB），帕金森病痴呆（PDD）和唐氏綜合症（DS）所共有的阿爾茨海默氏病（AD）的明確特徵之一就是膽鹼能神經元網絡的退化。

很多藥物流行病學研究都指出，長期和累積接觸具有抗膽鹼能作用的藥物不僅會產生類似於痴呆的臨床症狀，而且實際上也會增加痴呆的發生率。也有流行病學研究發現PPIs會顯著增加痴呆的風險，但其潛在的機制仍不清楚。

近日，來自瑞典卡羅林斯卡學院的研究人員在《Alzheimer’s & Dementia》上發表了這一問題的最新研究成果，發現長期服用PPIs，可以通過高效選擇抑制ChAT活性，增加痴呆病的患病風險，且奧美拉唑的抑制力最強。

DOI: 10.1002/alz.12113

研究人員首先通過計算機篩選發現所有的PPI（奧美拉唑，蘭索拉唑，泮託拉唑，雷貝拉唑，替納託拉唑和艾普拉唑）都可作為人ChAT的潛在配體。然後利用計算機分子對接分析進一步確定了六種PPI均能與ChAT相互作用。

ChAT抑制劑的體外篩選

由於乙醯輔酶A是ChAT進行ACh生物合成所必需的輔因子，研究者以膽鹼和乙醯輔酶A為底物測試最常用的奧美拉唑，蘭索拉唑和泮託拉唑的半抑制濃度，即IC50值，結果分別為0.1、1.5和5.3μM。這表明三種PPI均能顯著抑制ChAT，且奧美拉唑比蘭索拉唑和泮託拉唑的抑制率強約15至50倍。

考慮到IC 50值會隨酶底物的濃度而變化，研究人員又利用系統的酶抑制動力學分析確定了PPI的抑制常數（Ki）及抑制ChAT的作用方式。結果發現，奧美拉唑的Ki介於70到140 nM之間，其在膽鹼濃度方面表現為ChAT的混合競爭性可逆抑制劑，即奧美拉唑將以高親和力與酶結合，而與酶的狀態無關（即游離或與底物膽鹼結合）。除此之外，還發現替納託拉唑和雷貝拉唑對ChAT的抑制功效比奧美拉唑更高，均表現為非競爭性可逆ChAT抑制劑，即其對游離酶和與膽鹼結合的酶均具有相同的高親和力，無論底物膽鹼的體內濃度如何，它們都可以抑制ChAT。

以膽鹼為底物的PPI的酶抑制動力學分析

以乙醯輔酶A為底物的PPI的酶抑制動力學分析

PPIs作為ChAT抑制劑的作用模式

研究人員測試了PPIs與已知的ChAT強效抑制劑????-NETA間的抑制強度差異，發現奧美拉唑具有與????-NETA相似的功效，而替納託拉唑或雷貝拉唑的抑制強度約為????-NETA的五倍。

由於ChAT與其他以ACh或膽鹼為底物的酶相似，因此，研究者測試了PPI對膽鹼氧化酶、AChE和BChE的抑制活性。結果發現，其對膽鹼氧化酶活性無影響，對BChE的抑制作用小於10%，4/5的PPI對AChE的抑制作用為30%。這表明，PPIs對人類ChAT的抑制選擇性高於相關酶。

PPIs對ChAT相關膽鹼能酶的抑制作用

最後，研究者檢測了血漿和大腦中的PPIs和人類ChAT的濃度，發現腦/血漿的藥濃度比為0.1至0.15，這表明PPIs的腦通透性約為10％至15％，藥物能夠到達大腦，且相當均勻地分布到所有大腦區域進行影響。

總而言之，研究人員發現被廣泛用於胃酸過多治療的質子泵抑制劑類藥物，能夠通過抑制ChAT而增加痴呆症的患病風險。因此，對於老年人或痴呆症患者，應儘量減少使用該類藥物。

參考資料：

[1] Proton pump inhibitors actwith unprecedented potencies as inhibitors of the acetylcholine biosynthesizing enzyme—A plausiblemissing link for their associationwith incidence of dementia.

[2] Generation of awhole-brain atlas for the cholinergic system and mesoscopic projectome analysis of basal forebrain cholinergic neurons.