哺乳動物的性別決定受兩種遺傳途徑的拮抗作用所支配,這種失衡可能導致人類性發育(DSD)障礙/差異。
2020年6月3日,Caroline Eozenou等人在PNAS 在線發表題為「Testis formation in XX individuals resulting from novel pathogenic variants in Wilms』 tumor 1 (WT1) gene」的研究論文,該研究發現在46,XX (SRY陰性)TDSD / OTDSD隊列中確定了影響與睪丸發育相關的WT1高度保守ZF4的從頭致病變異。體外瞬時反式激活分析表明,與WT蛋白相比,WT1 ZF4變體具有異常的生物學活性。當引入人類顆粒細胞系時,這些變體導致Sertoli特異性轉錄本的上調。此外,特定的基因組編輯會在小鼠WT1的ZF4中產生相同的胺基酸變化,從而導致胚胎XX性腺男性化。觀察到突變的WT1 ZF4蛋白與關鍵的前卵巢和抗睪丸因子β-CATENIN發生物理相互作用並隔離,這表明它們是功能獲得型變體。
在該模型中,睪丸的形成是通過在性腺早期起作用的前卵巢基因和抗議基因基因調控網絡之間的平衡不穩定而誘導的,從而有利於後者。結果,特異性影響WT1的ZF4的變體可以啟動XX個體的睪丸形成,因此是46,XX TDSD / OTDSD的原因。
在哺乳動物中,性別決定是通過基因決定的(XX雌性或XY雄性)。在人類中,早期胚胎的性腺一直保持「雙能」狀態,直到妊娠6周(GW)為止。Y染色體上決定睪丸的基因SRY的產物是通過上調SOXE基因表達(特別是SOX9)而起作用的分子開關,從而引發一系列導致睪丸形成以及抑制卵巢發育的事件。在沒有SRY的情況下,幾個卵巢特異性途徑變得佔優勢或被激活,包括WNT4 / RSPO1,它穩定了下遊效應子β-CATENIN,一個涉及FOXL2的獨立途徑和一個最近描述的涉及RUNX1的途徑。這些網絡相互作用的程度尚不清楚。
決定性別/維持性別的網絡的基因變異或異常會引起DSD(性發育障礙/差異)。DSD是一組複雜的罕見先天性疾病,其中染色體,性腺或解剖學性別不一致,並且包括影響內分泌和生殖系統的多種表型。DSD由連續的表型組成,從完全的性逆轉到具有非典型生殖器的新生兒或具有原發性閉經的青春期個體。DSD表型的複雜性通過遺傳病因學的變化反映出來。性染色體鑲嵌症(45,X / 46,XY)和46,XY DSD(性腺發育不全,雄激素合成和作用異常)是DSD的相對常見形式。
患有46,XX DSD的大多數人都患有繼發於21α-羥化酶缺陷的先天性腎上腺皮質增生(CAH)。重要的是,具有46,XX核型的個體子集出現睪丸DSD(TDSD)或卵睪DSD(OTDSD)。患有TDSD的個體是男性,睪丸小而無精子症,男性習慣性正常。46,XX OTDSD是指在性腺中同時具有卵巢和睪丸組織的個體,通常是卵形睪丸,但較少見是一側的睪丸(或卵形睪丸)。在TDSD和OTDSD中,對性腺的組織學檢查顯示,在OTDSD的情況下,睪丸樣組織中有明顯的管狀結構,卵巢樣組織中有卵泡。
對TDSD / OTDSD分子原因的理解還不完整。大多數具有這些病狀的非症候群兒童通常會在X染色體上攜帶SRY基因。其他一些具有染色體重排,導致SRY相關SOX基因(例如SOX9,SOX3,SOX10)的表達失調。儘管沒有SRY,但這些SOX基因在雙能支持細胞譜系的細胞中異位表達時仍充當睪丸促進因子。儘管取得了這些進展,但大多數SRY陰性TDSD / OTDSD病例在分子水平上仍無法解釋。
人類Wilms腫瘤1(WT1)基因編碼一個轉錄因子,該轉錄因子在C端包含四個鋅指基序DNA結合結構域,在N端包含富含脯氨酸/穀氨醯胺的結構域。所有的WT1亞型都包含四個鋅指。WT1在泌尿生殖系統,心臟等正常發育中起著至關重要的作用。WT1的單倍劑量不足與WAGR症候群(Wilms的腫瘤,無虹膜,泌尿生殖系統異常和發育遲緩)有關,而特定的致病變體則導致兩種罕見的常染色體顯性疾病;Frasier症候群(MIM 136680;剪接位點變異)和Denys-Drash症候群(MIM 194080;外顯子8或9的變異)。在這兩種情況下(46,XY),患病的兒童通常表現為女性外生殖器模糊不清,性腺發育不全,腎臟異常和腎臟疾病(18-20歲)。WT1中罕見的遺傳變異還與Meacham症候群(MIM 608978)有關,其特徵是性腺(46,XY)發育不全,先天性心臟病。WT1變異在女孩(46,XX)中發現,表現為功能正常的卵巢,原發性卵巢功能不全等。
在這裡,該研究發現在46,XX (SRY陰性)TDSD / OTDSD隊列中確定了影響與睪丸發育相關的WT1高度保守ZF4的從頭致病變異。體外瞬時反式激活分析表明,與WT蛋白相比,WT1 ZF4變體具有異常的生物學活性。當引入人類顆粒細胞系時,這些變體導致Sertoli特異性轉錄本的上調。此外,特定的基因組編輯會在小鼠WT1的ZF4中產生相同的胺基酸變化,從而導致胚胎XX性腺男性化。觀察到突變的WT1 ZF4蛋白與關鍵的前卵巢和抗睪丸因子β-CATENIN發生物理相互作用並隔離,這表明它們是功能獲得型變體。
在該模型中,睪丸的形成是通過在性腺早期起作用的前卵巢基因和抗議基因基因調控網絡之間的平衡不穩定而誘導的,從而有利於後者。因此是46,XX TDSD / OTDSD的原因。
來源:iNature