基因療法解題①:格爾辛基之死到CRISPR,失望與希望

2020-11-29 澎湃新聞

基因療法:失望與希望

什麼是基因?基因是一段由脫氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)編碼的遺傳信息。基因可以表達具有生物學功能的大分子,一般是蛋白質,有時候是RNA。人類基因組有三十億個鹼基對,其中大概只有2%的鹼基序列編碼基因。科學家估計人體大概有兩萬個基因。這些基因並不是孤立的模塊,而是在基因網絡構成的遺傳背景之上發揮作用。人們很早就認識到有些疾病是可遺傳的。換言之,這些疾病的起因在於基因編碼了錯誤的功能分子。 理論上,如果人類能改造致病基因,不就可以根治很多疾病了嗎?

許多常見的慢性疾病,如心血管疾病、糖尿病、精神分裂症等,與多個基因有相關性。隨著科學研究的進展,特別是基因組學的爆發,與這類疾病相關基因的名單在不斷變長,而生理機制的研究往往相對滯後。目前一般認為這類疾病無法在基因層面治療。

基因療法最有前景的領域,是所謂的單基因疾病,這類疾病的因果關係清晰,理論上一個問題基因修復起來也最簡單。但從這個想法出現,到成為正式上市的療法,用了超過三十年的時間。為什麼一個簡單的邏輯實現起來會需要這麼久呢?

我們先回顧一下中學生物教科書的內容。健康人有二十三對染色體,包括二十二對常染色體和一對性染色體。異常基因與正常基因的主次關係可分為顯性和 隱性。如果異常基因表現為顯性,一般意味著這個基因編譯的蛋白質執行了有害的異常功能,而正常基因不足以抵消這種危害。所以攜帶一個異常基因就會出現病狀,而同時攜帶兩個拷貝則病情加重。典型的顯性遺傳病如SOD1基因變異造成的肌萎縮側索硬化症,也就是俗稱的漸凍人症( Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)。

如果是隱形,大多是因為正常的蛋白活性降低或徹底消失。再細分下去,又可能是因為單個蛋白分子活性降低,或蛋白分子的數量減少,或二者兼而有之。如果兩個等位基因中有一個是正常的,那么正常拷貝可以在一定程度上挽回局面,這種人我們稱為攜帶者,攜帶者一般沒有症狀。只有當兩個等位基因都出了問題,才會導致顯著的症狀。隱形遺傳病的例子如苯丙酮尿症(Phenylketonuria,PKU),致病基因不能合成代謝某種胺基酸所必需的酶。

對隱形致病基因,修正的邏輯是「缺什麼補什麼」。在沒有基因療法之前,只能補充病人缺少的蛋白因子。一個成功的醫學案例是由凝血因子缺失導致的血友病。只要向病人體內輸入外源的凝血因子,就可以令其生活質量長期維持在接近健康人的水平。血友病患者是遺傳病群體中的「幸運兒」。除了本身是隱形疾病之外,血友病還有兩大「優勢」。第一,凝血因子可以在細胞外的血液循環系統中直接發揮作用。而苯丙酮尿症患者缺少的酶需要在細胞內才能實現其功能。要知道,外源蛋白製品一般是無法被運送到細胞內的。第二,凝血因子可以在體外大批量製備。早年凝血因子必需從獻血者的血漿中提取,現在也可以人工合成。蛋白質在體內一段時間後會被代謝降解,因此病人必需反覆輸入凝血因子。這不僅增添了病人的負擔,還帶來額外的風險。1980年代的愛滋病高峰期,美國的血友病群體因此面臨兩難:輸入血液製品,可能因此感染愛滋病;不輸入血液製品,可能會失血致死。

在第一個基因編輯嬰兒已經誕生的今天,人們很容易忘記,人類初次獲得基因改造的能力是並不是遙遠的往事。1972到1973年,美國史丹福大學和加州大學舊金山分校的科學家首次報導了重組DNA技術:人類終於可以改造細菌和噬菌體等簡單生物的基因組了!隨著重組DNA技術一同問世的,還有嚴肅的倫理拷問:人類將如何運用改寫遺傳物質的能力? 1975年,一百多名科學家,以及若干記者和律師聚集在加州阿西洛馬(Asilomar)會議中心,召開了針對重組DNA技術安全性的阿西洛瑪會議。會議上達成共識:科學家在設計編輯基因的實驗時,要優先考慮如何控制潛在的風險。阿西洛馬會議組織者透明的作風促成科學研究和公眾討論的良性互動。公眾對生物學前沿產生了極大的興趣, 而科學家獲得了所需的自由度開展基因改造的研究。

沒有生物學研究經驗的人可能不會意識到,修改體外培植的細胞的基因和修改活體內細胞的基因是兩件很不一樣的事。簡單地說,體內可行的技術都可以用於體外,反過來就不一定了。如果我們想把外源基因導入生長在培養皿中的細胞,只需要用電或化學載體令DNA通過一層細胞膜就可以了。然而大部分人體細胞都是存在於三維的組織中,一個細胞接著另一個細胞,讓電場或化學載體精確作用於目標細胞上幾乎是不可能的。

自然界中有一種善於跨域細胞膜的微生物:病毒。病毒的結構非常簡單:一段攜帶病毒遺傳信息的DNA或RNA,加上包裹遺傳信息的蛋白質外殼。病毒不是細胞,不能獨立分裂,必需寄生在宿主細胞內才能自我複製。新組裝的病毒達到一定數量後,有些病毒會直接將宿主細胞裂解,有些病毒會選擇溫和一點的做法,再次穿過細胞膜到達細胞外。被釋放的病毒會繼續感染周邊的細胞,如此循環往復。對宿主而言,病毒的複製是以自身健康為代價的。這時候免疫系統會與病毒開展一場激烈的搏鬥,宿主會出現炎症反應。搏鬥的結果可能是宿主勝利,病毒被清理掉,也可能是病毒勝利,宿主的正常生理機能不斷衰竭甚至死亡。愛滋病病毒之所以一度難以克服,正是因為它直接入侵免疫細胞。

科學家想到,如果可以將需要添加的基因片段插入病毒的基因組中,不就可以將其引入活體內的細胞中了嗎?顯然,天然存在的病毒是不能作為運輸基因的載體的,得不償失。用於基因療法的病毒需要經過一番改造,令其失去在宿主細胞內複製的能力。載體病毒還要儘可能避免觸發免疫反應,不然攜帶的外源基因還沒有到達目標細胞內就被清除了,病人還會因此發燒發炎,甚至出現「免疫風暴」危及生命。向人體內導入病毒畢竟不如口服藥物簡單易行,必須在醫生的監護下進行,為了避免病人隔三岔五上醫院,這些病毒需要在細胞內駐留比較長的時間,儘可能減少病人接受病毒注入的次數。一種通用病毒載體最好可以經過略加改造後定向感染肌肉、神經、肝臟等不同種類的細胞,這樣可以適應多種基因療法的需求。

格爾辛基(Jesse Gelsinger)

1990年代,美國賓夕法尼亞大學的James Wilson成功地將腺病毒 (Adeno-associated virus,AAV)改造成一種適合基因療法的載體。利用腺病毒載體,Wilson開展了一些列臨床試驗,其中一項實驗針對一種罕見的代謝疾病。患者缺少尿素代謝的一種酶,大部分無法活到十四歲。 少年格爾辛基(Jesse Gelsinger)此時已經與這種病搏鬥了18年,了解到基因療法,全家仿佛看到了黎明的曙光。誰知道, 腺病毒載體導致格爾辛基產生了激烈的免疫反應。幾天後,格爾辛基的生命永遠定格在18歲,這是第一個死於基因療法的患者。 事後調查發現,賓夕法尼亞大學之前在猴子身上進行的類似試驗已經導致實驗動物死亡,然而臨床試驗並沒有及時叫停。 研究人員貪功冒進,沒有完全掌握病毒載體劑量的安全範圍就用於人體,是導致格爾辛基死亡的主要原因。此外科學家推測,格爾辛基可能曾經被腺病毒的同類病毒感染過,所以他的免疫系統對腺病毒載體反應格外劇烈。這是基因療法歷史上的一次慘痛教訓。格爾辛基的悲劇提醒所有的醫學研究者:人的生理如此複雜,在試驗新療法的時候,必需戰戰兢兢,如履薄冰,前期安全評估如何強調都不過分。

從上世紀九十年代到二十一世紀初,大部分基因療法的臨床試驗以失敗告終。基因療法的春天還沒有到來,就陷入了倒春寒。

基因療法第一次正式被美國監管部門批准,距離格爾辛基之死已經過了18年。這種叫Luxturna的療法針對的是一類視網膜類維生素A循環有關的遺傳疾病,通過腺病毒載體將一種叫RPE65的酶導入視網膜細胞。在Luxturna出現之前,患者會逐漸失去視力,直至失明。這個案例有個很巧妙的生理學背景:視網膜和主要的循環系統之間存在一定程度的屏障,即使病原體進入眼球,引發的免疫反應也比較小,這叫做「免疫特權」。 現實生活中,我們經常碰到眼睛發炎這種情況。實際上,眼睛這麼一大片黏膜長時間暴露在空氣中,如果沒有免疫特權,天天都會發炎。因此將病毒載體導入眼球內,具有較高的安全性。在不久的未來,我們很可能會聽到更多用基因療法治療遺傳性視覺疾病的好消息。

近年來,大家可能聽說過一種叫嵌合抗原受體T細胞免疫療法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,CAR-T)的新型癌症療法。CAR-T的工作原理是將病人的T淋巴細胞分離出來,用基因技術在T細胞表面添加一種可以識別癌細胞的嵌合抗原受體,再將編輯過的細胞重新導入病人體內。CAR-T常用的,不僅有腺病毒載體,還有「慢病毒」(lentivirus)載體。 這兩種載體最大的區別是,慢病毒載體是一種逆轉錄RNA病毒,可以將外源基因隨機整合到宿主細胞的基因組裡,隨著細胞分裂可以不斷傳下去。而腺病毒載體是一種DNA病毒,不幹擾基因組,攜帶的外源基因會隨著細胞分裂會逐漸丟失。T淋巴細胞可以被人工分離到體外後進行編輯,所以CAR-T療法不存在將過量病毒導入人體內的風險。

CAR-T療法目前是生物技術資本市場的寵兒,已經有兩種針對血液癌症的CAR-T療法得到了美國FDA的正式批准。目前還有多個CAR-T療法處於臨床試驗中,中國本土生物技術公司亦在其列,技術路線林林總總,在此就不贅述細節了。不過參加CAR-T臨床試驗的病人中已經發生過數起因為免疫風暴死亡的事件。雖然這些病人本身都是危重病人,但是CAR-T療法肯定還有改善的空間。對普通人而言,最重要的是記住CAR-T是一類療法的統稱,只要技術路線略有不同,都需要單獨進行臨床試驗,證明收益大於風險後才可以得到正式上市。任何新版本的CAR-T在通過臨床試驗之前,無論公司的前期數據如何出色,都可能以失敗告終。

Luxturna和CAR-T都只編輯很小一部分體細胞。體細胞已經高度分化,淋巴細胞不會轉為肌肉細胞或神經細胞,更不會轉化為生殖細胞,因此沒有遺傳給後代的風險。人體內細胞總數以十萬億為數量級,而CAR-T療法導入人體的基因編輯細胞即使高達上百萬,也差了10000000倍!

然而對於顯性的遺傳疾病,如漸凍人症(ALS),肌營養不良症(muscular dystrophy), 或遺傳性的阿爾茲海默症,其基因突變不僅導致正常的蛋白活性消失,還造成異常的活性出現,「缺什麼補什麼」這種簡單策略行不通。 要根治這類遺傳病,需要切除異常的基因拷貝,用正常的拷貝取而代之。

腺病毒載體只能將外源基因導入細胞質中,對基因組沒有影響。慢病毒載體雖然可以讓外源基因插入細胞本身的基因組中,但插入是隨機的,雖然整個基因組中只有2%的序列是直接編碼蛋白質的基因,但這個概率已經可能造成正常基因的破壞,這遠不足以對滿足臨床安全性的要求。最關鍵的是,病毒載體只能添加額外的基因,不能刪除、修改已經存在與染色體上的基因。前者好比把一根針丟進稻草堆裡,後者就像從稻草堆裡挑出一根針,實現起來的難度很明顯是不同的,為此我們需要新的工具。

基因編輯的利器:CRISPR

今天我們所說的「基因編輯」,其實指的是「基因組編輯」。如果只是要修改試管中的一段游離DNA,那技術已堪稱爐火純青,實現起來毫無難度。為什麼修改基因組會這麼困難,而基因組編輯技術被稱為近年來生物技術最重要的突破呢?

首先基因組有浩瀚的數據量。人類基因組有三十億個鹼基對,一個基因的編碼區很少超過一萬個鹼基對,而致病的突變可能只牽涉其中數個、甚至單個的鹼基對。要定位三十億分之一的位點,難度顯而易見。其次,基因組不是一段裸露的DNA。我們知道DNA具有雙螺旋結構。螺旋外側由糖類和磷酸構成骨架,內側的鹼基互補配對,編碼遺傳信息。雙螺旋纏繞在蛋白質構成的核小體上,看起來像一串念珠。這串念珠又繼續摺疊成更複雜的三維結構,我們稱其為染色質。要編輯某個特定的鹼基,首先要看染色質是不是有鬆散開來的時刻,只有暴露的DNA才是可編輯的。然後要把雙螺旋局部拆散,在正確的位置上切一「刀」。 能在分子水平操縱DNA的,自身要小到納米級別。我們需要的,是一種能自主實現目標定位、解開雙螺旋、切斷DNA骨架的核酸酶。

迄今為止,科學家發明的基因組編輯工具有三種: ZFN(zinc-finger nucleases), TALEN( transcription activator-like effector nucleases), 和CRISPR( ClusteredRegularlyInterspacedShortPalindromicRepeats)。限於篇幅,這裡不介紹ZFN和TALEN,而把重點放在這次基因編輯嬰兒事件中萬眾矚目的CRISPR上。

CRISPR的基本組件有兩個:一個叫做CAS的核酸酶,和一段長約100個鹼基的RNA分子,更確切得講,是引導RNA分子(guide RNA,gRNA)。gRNA中間一般有20個鹼基,根據鹼基互補識別原則識別目標基因中的一小段序列。gRNA剩餘的部分,與CAS綁定在一起。CAS和gRNA雙劍合璧,可以把局部的雙螺旋解開。然後CAS就在DNA雙鏈上切出一個口子。本來細胞對DNA雙鏈出現切口這種情況是有緊急預案的,負責DNA修復的酶會趕過來在CAS製造的切口上打個補丁。問題是,修復酶的工作不大精細,經常只管把斷裂的雙鏈重新連接起來,卻不顧本來的序列是什麼樣子,胡亂刪除或添加若干鹼基進去。在DNA編譯蛋白質的密碼本上,三個鹼基對應一個胺基酸。如果增刪的鹼基不是三的整倍數,就會造成移碼突變,後續胺基酸序列完全錯亂,甚至提前終止。這樣原本完好的基因在功能層面等於被刪除了。

2013年,來自美國麻省理工的科學家張鋒、從樂等人率先報導了用CRISPR編輯哺乳細胞基因組的工作。與此同時,哈佛醫學院的George Church團隊、紐約洛克菲勒大學的Luciano Marraffini團隊也發表了類似的結果。CRISPR最大的優勢在於模塊化:只要改變gRNA的序列,就可以指向不同的基因。如果同時向細胞中導入多個gRNA,甚至可以同時編輯多個基因。相比之下,操縱ZFN和TALEN需要大量的經驗優化。後續研究還發現,CRISPR可以在細菌、真菌、植物、動物等各種細胞和生物活體中工作。從2013至今,科學家對CRISPR/CAS進行了一系列改造,讓這把基因剪刀的功能愈發強大。CRISPR1.0主要用於製造「亂碼」,而今天的升級版CRISPR已經可以精確修改單個鹼基,乃至刪除或添加特定的序列。CRISPR的出現,讓基因組編輯從一個耗時耗力、需要豐富經驗的難題變成了本科生都可以輕鬆完成的基本實驗!CRISPR被譽為近十年內生物技術領域最大的突破,當之無愧。

現在有了CRISPR這個利器,醫學工作者是不是可以輕鬆治療遺傳疾病了? 且慢,我們到現在還沒有討論一個問題:我們如何知道哪個基因上的某個突變是致病的原因?我們又如何知道修改這個突變可以減輕病痛?

在2018年11月的最後一周, 如果沒有基因編輯嬰兒事件,生物醫藥領域最大的新聞本應該是美國FDA首次批准一項基於CRISPR的基因療法進入臨床試驗,而申請這個臨床試驗的,正是張鋒創建的Editas。這項療法針對的是一種叫做Leber先天性黑朦( Leber's congenital amaurosis, LCA)的罕見疾病。十九世紀七十年代,德國的一位眼科醫生Theodor Leber首次描述了這種從嬰兒期開始發病、患者逐漸失去視力乃至失明的遺傳病。這種病在每十萬個新生兒中僅有二三例,進一步的科學研究發現,根據致病基因分類,LCA竟然包括至少十七種亞型!而Editas這次申請的臨床試驗進針對其中第十種亞型(LCA-10),佔LCA的20%。也就是說,這次臨床試驗實際針對的,是一種發病率低至百萬分之幾的遺傳病,在歐美國家,患者總數可能僅有數千人。LCA-10的致病基因叫做CEP290。 我們之所以有視覺,是因為眼睛中有感光細胞。感光細胞長出像天線一樣的纖毛,纖毛中排滿了感光蛋白。當CEP290出現缺陷時,感光細胞不能形成正常的纖毛,探測光信號的能力因此受損。

科學家最初是怎麼從兩萬個基因中揪出CEP290的呢?對研究罕見病最有幫助的,是那種明顯表現出家族內聚集性的患者。CEP290突變正是從連續出現LCA的魁北克家庭裡鑑定出來的。到這一步,CEP290突變只能算得上「嫌犯」 。下一步,科學家還做了一系列實驗,證明CEP290的突變的確可以造成LCA:一,從患者身上分離培養視覺細胞,並轉入正常的CEP290基因,發現纖毛的形態恢復正常; 二,破壞小鼠的CEP290基因,觀察到與人類患者相似的症狀;三,用針對CEP290的基因技術修復小鼠的視力。至此我們可以合理推測,如果能修復人類患者的CEP290,就有可能恢復他們的視力。

非專業人士可能會對Editas的新療法抱有很高的期待,而有經驗的生物醫學工作者在這個階段只會表示「謹慎的樂觀」。其實任何能進入臨床試驗階段的新療法,其基本原理必然已經通過了論證,然而大部分試驗還是死於細節。CRISPR雖然是有史以來威力最大的基因編輯工具,但其準確性和成功率遠沒有接近百分之百。對實驗室中的科學家,這很容易克服:先編輯,再篩選,編輯錯誤的突變體直接銷毀。CRISPR在目標基因之外還可能造成額外的突變,也就是所謂的脫靶問題,這對基礎研究並不是嚴重障礙,但對臨床應用就是難以容忍的。在Editas的臨床試驗中,CRISPR的兩個組件CAS和gRNA需要用我們之前提起的腺病毒載體運入感光細胞中。雖然同樣用到腺病毒載體的Luxturna已經成功,但具體到每一個治療方案中,需要的病毒載體數量可能是不同的,對免疫反應的測試必須另起爐灶。為了申請臨床試驗的資格,Editas補充了在猴子身上的實驗。就算通過了安全性測試,這個療法仍然可能因為CRISPR效率不夠高、只能修復一少部分感光細胞的CEP290等種種因素失敗。作為一種醫療手段的CRISPR,離正式獲得準生證,還有一段相當的路程要走。

目前為止,已經取得較大進展的基因療法無一例外只改動少量的體細胞。很多遺傳疾病,例如肌營養不良症,影響的是難以從人體分離的細胞,而其絕對數量又佔人體總細胞數相當大的比例。要根治這種疾病,一種可能的策略是在發育早期編輯基因組。上溯到源頭,就是受精卵。人體所有細胞,都由一個受精卵分化而來。如果我們能將CRISPR改造到接近完美的水平,直接編輯受精卵基因組中的致病基因,是不是就可以一勞永逸解決問題呢?對此,科學界的共識是:我們必須極為謹慎地推進受精卵和胚胎基因編輯的研究。生殖細胞中的遺傳錯誤完全有可能複製到全身上下的大部分細胞中,進而傳給後代。一個基礎研究情境下的「精準基因編輯」,可能用臨床標準衡量就是醫療事故。一項蹩腳的應用可以隨時被下線。而對一個新生兒,我們沒有「再來一次」的機會。更何況,生殖細胞的基因編輯不能消除父母已經存在的致病基因,只能防止下一代出現同樣的問題。除非父母一方是顯性致病基因的純合子,或者父母雙方都是同一個隱性致病基因的純合子,否則完全可以通過試管嬰兒技術誕下不發病的子女。在考慮改動生殖細胞基因之前,首先應該窮盡藥物、手術、輔助生育技術、體細胞基因編輯等一切替代手段。

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