ISN/RPS狼瘡性腎炎病理分型修訂解讀

近日，在《中國醫學論壇報》上，劉志紅院士團隊介紹了ISN/RPS狼瘡性腎炎病理分型修訂的有關內容，對重要部分進行了解讀，以下是文章的全文。

曾彩虹  劉志紅  國家腎臟疾病臨床醫學中心  東部戰區總醫院

腎小球病變

ISN/RPS-LN病理分型主要根據腎小球病變來分型，正確認識腎小球病變，對分型意義重大。LN分為Ⅰ~Ⅵ型，其中爭議較多的主要是Ⅲ型和Ⅳ型，也是本文的重點。

LN-Ⅰ和Ⅱ型

臨床上LN-Ⅱ型較Ⅰ型常見，這兩型尤其是LN-Ⅱ主要涉及的病變是繫膜細胞增多。原ISN/RPS-LN病理分型中，繫膜細胞增多定義為繫膜細胞≥3個/繫膜區，與IgA腎病（IgAN）牛津分類中繫膜細胞≥4個/繫膜區的定義不同。為了與IgAN牛津分類一致，此次將繫膜細胞增多的定義修訂為：繫膜細胞≥4個/繫膜區，且繫膜細胞周圍被基質包繞，不包括血管極處的繫膜區。

修訂後的繫膜細胞增多的定義只要求1個腎小球1個繫膜區繫膜細胞≥4個/繫膜區即可，對於這一標準是否要求太低仍存質疑。繫膜區的細胞增多除繫膜細胞外，還有單核巨噬細胞、淋巴細胞或中性粒細胞，這些細胞的增多應定義為繫膜細胞增多，還是毛細血管內細胞增多，值得在第二階段進一步探討。

LN-Ⅲ和Ⅳ型

LN-Ⅲ和Ⅳ型屬於重度LN，是臨床治療的難點，也是討論和爭議的焦點。最常見的病變為「毛細血管內增殖」，但這一病變缺乏清晰和統一的定義，增殖細胞的種類和數目、毛細血管腔狹小的程度都無確切的標準和界定，是否特指內皮細胞增殖也無定論。而實際上LN腎小球毛細血管袢內細胞增多不僅是固有細胞的增殖，更多是炎症細胞的浸潤。因此「毛細血管內增殖」是一種誤稱，應該修訂為「毛細血管內細胞增多」。下面對LN-Ⅲ和Ⅳ幾個重點病變的修訂和存在的問題進行介紹。

毛細血管內細胞增多

LN腎小球細胞增多包括繫膜區、毛細血管內和（或）毛細血管外細胞增多。

關於繫膜細胞增多的定義和爭議已在本文「LN-Ⅱ」部分中介紹。繫膜細胞增多和有意義的繫膜區炎症細胞的閾值、袢腔內炎症細胞的數目、毛細血管腔狹窄的程度和內皮細胞腫脹的意義，都需要在第二階段工作中去確定。此外，毛細血管內細胞增多是指毛細血管壁內的所有細胞，包括繫膜旁區（除外單純的繫膜增生）的細胞，還是只限定為毛細血管袢腔內細胞增多也需要在第二階段工作去確定。

單純毛細血管內內皮細胞腫脹不能稱為毛細血管內細胞增多。如果存在內皮細胞腫脹，但缺乏炎症細胞浸潤，再結合內皮下區域增寬時，應考慮栓塞性微血管病變（TMA），而不是毛細血管內細胞增多。

腎小球毛細血管基底膜以外的細胞增多定義為毛細血管外細胞增多。

膜增生性腎小球腎炎（MPGN樣病變）

修訂建議把MPGN 樣病變歸為LN-Ⅲ和Ⅳ型毛細血管內損傷的一種形式。光鏡下腎小球內皮下免疫複合物沉積和袢腔內免疫複合物性透明栓塞也均提示為LN-Ⅲ或Ⅳ型病變。第二階段需要明確MPGN樣病變的臨床意義，是否要區分急性或慢性MPGN樣病變。

新月體（Crescents）

原有病理分型中，新月體指毛細血管外細胞增多，由多種細胞組成，包括上皮細胞、單核巨噬細胞，累及至少25%包囊腔。基於最近IgAN牛津分類認為新月體應定義為至少累及10%包囊腔，新修訂的LN新月體定義為：由多種細胞組成，可伴纖維蛋白和纖維性基質成分，新月體累及至少10%包囊腔，且新月體應包含2層以上細胞，以區別於由同一位置的壁層和髒層上皮細胞肥大所形成的假新月體。

原ISN/RPS-LN 病理分型未明確細胞性、纖維細胞性和纖維性新月體的具體定義，此次進行了修訂（表1）。對於同時伴發的塌陷型腎小球病變而出現的毛細血管外細胞增多，不能誤認為是新月體。

球性/節段

近期一項薈萃分析研究認為對於狼瘡性腎炎（LN）-Ⅳ球性和節段亞型的區分在臨床意義上並無差別。究其原因，一是可重複性差，二是如何判定毛細血管外和毛細血管內病變為球性還是節段的標準還不夠明晰。因此本次修訂取消了LN-Ⅳ球性和節段亞型的分類。但病理報告中仍需要描述，修訂後分型的臨床意義需要在第二階段進一步驗證。

纖維素樣壞死

原來ISN/RPS-LN病理分型未把節段袢纖維素樣壞死作為LN-Ⅳ節段亞型的分類標準。纖維素樣壞死多表現為節段性分布，常為抗中性粒細胞胞漿抗體（AN⁃CA）相關性血管炎的病理表現。毛細血管內細胞增多分節段和球性，二者只是病變分布上的差異，其發病機制是相似的，而節段袢纖維素樣壞死與毛細血管內細胞增多的發病機制則明顯不同。因此對於LN-Ⅲ型和Ⅳ型，需要重視纖維素樣壞死性病變。

重新修訂後對於LN纖維素樣壞死和核碎裂的定義見表1。第二階段需要對纖維素樣壞死、新月體伴壞死性病變、核碎裂和壞死性病變不伴免疫複合物和（或）血清ANCA陽性的意義進行重新評估。

活動性和慢性化評估

Austin 評分是最早的LN 活動性和慢性化評分。在此基礎上提出的美國國家衛生研究院（NIH）活動性（AI）和慢性化指數（CI）評分一直被廣泛使用。此次修訂後的NIH評分系統見表2，AI總分為24分，CI總分為12分。雖然修訂後的評分系統每項指標積分（0~3分）帶有一定的主觀性，且缺乏循證醫學證據，但比原ISN/RPS-LN病理分型中僅標明活動性（A）、慢性化（C）和A/C病變，提供了更詳細的信息。

原有NIH AI指數評分把核碎裂和纖維素樣壞死歸為一類，修訂後纖維素樣壞死單列為一類進行評分，而把核碎裂歸為中性粒細胞浸潤，因為多數核碎裂代表中性粒細胞的程序性死亡；白細胞浸潤原來單指中性粒細胞，修訂後則包括中性粒細胞和（或）核碎裂；纖維細胞性新月體歸為AI指標進行評分。

第二階段工作：Austin評分中，毛細血管內細胞增多指的是單個核細胞浸潤導致細胞增多，擬在第二階段明確毛細血管內細胞增多的炎症細胞類型，以及中性粒細胞單獨積分是否具有重要意義；用循證學方法重新評估AI 和CI，改進可重複性，驗證其對預後的預測價值；對纖維素樣壞死和細胞性/纖維細胞性是否應該雙倍加權進行評估。

球性和節段硬化

實際工作中很難區分球性硬化是由活動性LN-Ⅲ和Ⅳ導致，還是其他原因所致。如果腎小球硬化處出現基底膜斷裂伴周圍纖維化和廣泛的包囊壁斷裂，則提示為LN腎小球病變所致；硬化球處除IgG和補體C3沉積外，還伴其他免疫球蛋白沉積，也提示可能由LN腎小球病變所致。因缺血所致的腎小球硬化，其包囊內常見滲出性膠原，這種腎小球硬化不應作為LN的慢性化指標進行評分，否則會高估LN的慢性化指數，但是仍可能與預後相關。

LN的球性硬化指完全球性硬化，否則為節段硬化。同樣很難區分節段硬化是LN-Ⅲ和Ⅳ腎小球病變所致，還是其他適應性改變（如肥胖和高血壓導致的腎小球內壓增大，造成適應性改變）所致的節段硬化。目前慢性化指數評分是把球性和節段硬化一起評分，其具體意義需要在第二階段進一步驗證。

LN-Ⅴ和Ⅵ型

本次對LN-Ⅴ型未作修訂。LN-Ⅴ是否應區分伴和不伴繫膜細胞增生，非「白金耳樣」的內皮下沉積物的最大可允許範圍，以區分出LN-Ⅲ和Ⅴ型，這些問題都需要在第二階段進行討論。

腎活檢很難見到LN-Ⅵ，同樣很難判定球性硬化是LN活動性病變所致，還是其他原因（包括老年、高血壓、血栓性微血管病恢復期）導致。第二階段應進一步討論是否要取消LN-Ⅵ ，或確定LN-Ⅳ型和LN-Ⅵ的腎小球硬化區分的比例。

腎小管間質病變

原ISN/RPS-LN 病理分型未對腎小管間質病變嚴重程度進行評估。新修訂的NIH腎小管間質病變的活動性和慢性化指數評分能很好地評判其損傷的嚴重程度。目前間質炎症是活動性指數評分的指標，間質纖維化和腎小管萎縮分開進行慢性化指數評分，但是建議在報告中列出間質炎症位於纖維化區還是非纖維化區。

第二階段擬收集慢性間質纖維化、腎小管萎縮和間質炎症細胞浸潤的半定量評分結果，纖維化程度以10%計算，低於10%的最小值為5%。再把這些數據轉為可重複性的積分（0~3分），來評估預後。第二階段應對間質纖維化和腎小管萎縮是分開評分還是合併評分做出判定，以及確定非纖維化區和纖維化區間質炎症細胞浸潤的臨床意義。

血管病變

原ISN/RPS-LN 病理分型並未涉及血管病變，修訂後確定LN血管病變的定義為：小動脈或小葉間動脈壁內免疫複合物沉積，致管腔狹窄，常伴纖維素樣病變，無炎細胞浸潤，免疫螢光證實動脈壁內免疫球蛋白和補體沉積。LN相關的血管病變除免疫複合物沉積，還包括血管炎和栓塞性微血管病變（TMA）。

在第二階段工作中，需要建立標準的方法和術語來區分動脈（或小動脈硬化）和LN 相關血管病變；或者建立類似於Banff分類的血管病變積分系統和CureGN 研究對透明變性的定義；LN-TMA和血管炎的定義也需要進一步明確，這些病變可獨立存在，伴或不伴血ANCA陽性，或與免疫複合物介導的LN同時存在。後期需要明確影響預後及對治療有反應的病變。

小結

本次修訂對影響治療和預後的LN病變，包括繫膜細胞增多、毛細血管內細胞增多、新月體、袢壞死和粘連的定義進行了修訂。LN-Ⅳ不再分球性和節段亞型，用NIH新修訂的活動性指數和慢性化指數代替活動性和慢性病變的說法。第二階段將進一步明確一些尚未明晰的病變的定義，對這次修訂的定義的意義和可重複性以及修訂後分型的意義進行驗證。