讓罕見病不罕見,國內喜鵲醫藥開發唯一ALS 新藥

2020-12-03 騰訊網

馬賽替尼，多種適應症進入臨床研究

Masitinib mesylate（甲磺酸馬賽替尼）由AB Science研發，臨床適應症涵蓋肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、阿爾茨海默（AD）、肥大細胞增多症、胰腺癌、多發性硬化症、哮喘、前列腺癌等。其中，肌萎縮性脊髓側索硬化症已於2019年向美國FDA提交了新藥上市申請。甲磺酸馬賽替尼分別在2009年和2015年獲得FDA治療胰腺癌和肌萎縮性脊髓側索硬化症孤兒藥資格。

▲圖1. Masitinibmesylate結構式

甲磺酸馬賽替尼是一種有效的成纖維細胞生長因子受體3（FGFR3）、KIT原癌基因受體（KIT）和前列腺癌血小板衍生生長因子受體(PDGFR)等多靶點酪氨酸激酶抑制劑。該藥物通過靶向有限數量的激酶來調節肥大細胞和巨噬細胞的活性。

基於其獨特的作用機制，馬賽替尼被開發用於腫瘤、炎症性疾病和中樞神經系統等疾病的治療。由於其免疫治療活性，馬賽替尼可提高腫瘤患者的生存期。通過作用於肥大細胞和小膠質細胞，進而調節炎症和神經退行性過程，馬賽替尼可能對與某些炎性、中樞神經系統疾病和退行性疾病相關的症狀有效。

▲圖2. Masitinibmesylate的臨床試驗

在中國，馬賽替尼片劑處於治療不可切除或轉移性的具有c-kit近膜區突變的3期或4期的黑色素瘤和轉移性結直腸癌的臨床III期研究階段。

肌萎縮性脊髓側索硬化症，暫無治癒療法，藥企紛紛布局研發

肌萎縮性脊髓側索硬化症（ ALS）又稱漸凍人症，是一種罕見的進展性神經退行性疾病。發病率約十萬分之二到十萬分之五。美國約有3萬人確診，歐洲約1萬5千人。大多數患者在症狀首次出現後，通常會在 5 年內死於呼吸衰竭。

肌萎縮側索硬化症通常在60歲左右發病，但一些直系遺傳病例通常在50歲左右發病。患者從發病到死亡的平均生存期為3至4年。只有10%的患者生存期超過十年，極少數生存期為50年甚至更久。大多患者死於呼吸衰竭。

ALS暫時還是不可治癒的疾病。在此之前，美國FDA批准了兩款藥物上市，分別是Riluzole(利魯唑)和Edaravone(依達拉奉)。

利魯唑可延長大約2至3月的壽命，但並不緩解症狀。

依達拉奉可減緩ALS患者日常臨床功能的下降。但是沒有證據表明依達拉奉對所有ALS患者有效。依達拉奉的治療費用昂貴（在美國每年約為14萬美元）。用藥頻次高，在兩周內每天進行長達一小時的靜脈輸注，持續兩天，然後停藥兩周。如此日常輸液頻次會降低患者的生活質量。

依達拉奉是一種神經保護劑，在急性腦缺血及後續腦梗死後幫助恢復神經。根據田邊三菱製藥年報信息，該藥物2014年至2017年的全球銷售額為0.67億美元、0.6億美元、0.53億美元、0.52億美元。

FDA還批准了NeuRx隔膜起搏系統，該系統植入電極和電池組使隔膜（呼吸肌）收縮，以幫助某些在嚴重呼吸衰竭發作之前患有ALS的人。

全球ALS研發情況

目前，AQST-117(利魯唑口服片)處於該領域研發的第一梯隊，該藥物由AquestiveTherapeutics研發，於2018年獲得美國FDA認證治療肌肉萎縮側索硬化症的孤兒藥資格。

此外，Tirasemtiv處於治療ALS的臨床III期研究，該藥物因該適應症於2012年獲得歐盟孤兒藥資格。同一年，因該適應症獲得美國快速通道資格。

Tofersen是一種反義寡核苷酸（ASO）RNase H介導的，超氧化物歧化酶1（SOD1）信使核糖核酸抑制劑，目前處於治療肌萎縮性脊髓側索硬化症的臨床三期試驗階段。

▲圖3. ALS藥物研發進度分布，根據公開資料整理

▲表1. 全球部分ALS藥物

根據公開資料整理，截止2020年9月

中國ALS研發情況

國家衛生健康委員會等5部門於2018年5月11日聯合制定了《第一批罕見病目錄》，肌萎縮側索硬化被收錄其中。

在表2所列的上市藥物中，Edaravone(依達拉奉)是唯一在中國上市的創新藥。該藥物首先於2001年在日本上市，後於2019年7月獲得中國國家藥品監督管理局批准上市，商品名易達生。

Tetramethylpyrazine Nitrone(硝酮嗪)是目前唯一在研ALS中國1類藥物。硝酮嗪由暨南大學和廣州喜鵲醫藥共同開發，是腦源性神經營養因子激動劑、環磷腺苷效應元件結合蛋白刺激劑、原癌基因蛋白質c-akt調節劑和鈣離子通道阻滯劑，目前處於臨床二期研究階段，用於治療肌萎縮性側索硬化、糖尿病腎病和中風。

廣州喜鵲醫藥有限公司於2019年2月12日完成B輪融資，本輪融資由深圳仙瞳智創投資有限公司投資。

小結

罕見病越來越受到政府和國內藥企的關注。讓罕見病變得不罕見，或將成為中國醫藥研發的目的之一。肌萎縮性脊髓側索硬化症作為一種罕見的進展性神經退行性疾病，目前暫無治癒療法，國內患者現在只有依達拉奉這一款進口藥，在如此未滿足的臨床需求之下，期待國內企業增加該領域的研發投入，研發出真正屬於國人自己的創新藥，為這類患者帶來新的治療選擇。

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