王皓毅團隊首次在體外模擬了人類X染色體的隨機失活
2020-07-16 生物世界
在許多動物中，性別由個體所具有的性染色體（X和Y染色體）決定：雄性擁有一條X染色體和一條Y染色體（XY），而雌性則攜帶兩條X染色體（XX）。
在胚胎早期發育過程中，雌性的一條X染色體會發生失活，即這條染色體上大部分的基因都會關閉。該過程就像一個「天平」，需要平衡雄性和雌性X染色體之間的基因表達水平，而X染色體失活（X Chromosome Inactivation，XCI）則是這一過程中的「砝碼」。
目前，由於X染色體相關基因突變、XCI偏移、以及性染色體非整倍性等原因已造成多種X染色體相關疾病，如血友病（Hemophilia）和蕾特氏症（Rett Syndrome），因此，人類X染色體失活過程及機制的揭示對於相關疾病治療的研究具有極其重要的意義。
2020年7月15 日，中國科學院動物研究所、幹細胞與生殖生物學國家重點實驗室、幹細胞與再生醫學創新研究院王皓毅團隊在 Cell Stem Cell雜誌上發表了題為：Overcoming autocrine FGF signaling-induced heterogeneity in naive human ESCs enables modeling of random X chromosome inactivation 的最新研究成果。
該研究發現在人類胚胎幹細胞系naïve多能性誘導培養過程中多能性和X染色體狀態存在顯著異質性，並證明該異質性產生原因在於未完全阻遏內源性自分泌FGF2。
研究者們通過鑑定分離其中一個細胞亞群，獲得了更為接近人類著床前早期胚胎的同質性naïve hESCs。在後續的分化過程中，首次在體外模擬了人類X染色體的隨機失活。該模型為人類XCI的研究提供了高效的平臺，並為X染色體相關疾病的攻克打下堅實的基礎。
之前X染色體失活相關研究大部分依賴於小鼠胚胎幹細胞模型，由於X染色體調控在人和鼠的早期胚胎中存在較大差異，建立人類胚胎幹細胞模型模擬X染色體失活是研究人類這一重要事件的重要基礎。
研究人員發現，在人類胚胎幹細胞系原始態多能性誘導培養過程中多能性和X染色體狀態存在顯著異質性，並證明該異質性產生原因在於未完全阻遏內源性自分泌FGF2。
研究者們通過鑑定分離其中一個細胞亞群，獲得了更為接近人類著床前早期胚胎的同質性naïve hESCs 。
同質性女性人類原始態胚胎幹細胞X染色體狀態，比例尺為5 μm
在後續的分化過程中，首次在體外模擬了人類X染色體的隨機失活。該模型為人類XCI的研究提供了高效的平臺，並為X染色體相關疾病的攻克打下堅實的基礎。
利用naive胚胎幹細胞模擬X染色體隨機失活
綜上所述，該模型的建立對於研究人類XCI的過程和機制有著重要意義。
在後續研究中，利用該模型可驗證XCI相關基因在人類細胞中的功能，更重要的是利用該體系結合基因編輯技術可以對XCI起始，完成和維持相關的基因及信號通路進行高通量基因篩選，以揭示人類XCI的進程及機制，並為X染色體相關疾病的治療提供新的思路和理論基礎。
論文連結：
https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.06.002
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雌性胚胎發育過程中,X染色體是如何隨機失活的?
眾所周知，雌性擁有兩條X染色體，每條都攜帶著許多基因，如果這兩條X染色體上的基因都表達，就會對細胞造成毒性。為了避免這種毒性，雌性進化出一種機制——在胚胎發育的過程中，隨機失活一條X染色體，即X染色體失活現象（XCI）。 -
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眾所周知，雌性擁有兩條X染色體，每條都攜帶著許多基因，如果這兩條X染色體上的基因都表達，就會對細胞造成毒性為了避免這種毒性，雌性進化出一種機制——在胚胎發育的過程中，隨機失活一條X染色體，即X染色體失活現象（XCI）。XCI對雌性的正常發育至關重要，如果這個過程出現問題，也可能會導致X染色體的相關疾病，如Rett綜合症。 -
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