原創 張堯、馬玉燕等 SIFIC感染官微
作者：張堯 金文婷 馬玉燕
審閱：胡必傑 潘珏
一、病史簡介
患者男性，65歲，上海崇明人，2020-12-28入住中山醫院感染病科
主訴：發熱、咳嗽6天，氣急2天。
現病史：
患者6天前（2020-12-22）勞累後出現發熱，Tmax 39.6℃，無寒戰，伴有乾咳、頭暈、噁心，嘔吐胃內容物2次，無胸悶胸痛、腹痛腹瀉等。2020-12-23至外院查血WBC 9.9X109/L，N 81.8%，Hb 108g/L，PLT 197X109/L，PCT 2.78ng/ml，ESR 105mm/H，CRP 185.6mg/L；肝腎功能：ALT/AST 6/12U/L，Alb 28g/L，Cr 309μmol/L；腫瘤標誌物：CEA 9.17ng/ml，CA199陰性；HbA1c 11.2%；頭顱MRI平掃：兩側放射冠區缺血灶，老年腦改變。雙側頸椎動脈彩超：兩側頸動脈內壁粥樣硬化斑塊形成。腹部彩超：肝膽胰脾腎未見明顯異常。
2020-12-24胸部CT平掃：左下肺炎症，左側極少量胸腔積液，縱隔多發稍大淋巴結。考慮「社區獲得性肺炎、腔隙性腦梗、急性胃腸炎、慢性腎功能不全、2型糖尿病、高血壓」，先後予頭孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南抗感染，並予抗血小板、降糖抑酸等；仍反覆發熱，Tmax波動在38.0-39.3℃，並出現氣急。
2020-12-26 轉至我院急診，查血WBC 13.96X109/L，N 91.2%，HB 103g/L，PLT 133X109/L，CRP＞90mg/L；肝腎功能：ALT/AST 27/50U/L，Alb 33g/L，Cr 371μmol/L；D-Dimer 3.16mg/L，血氣（鼻導管3L/min）：PaO2 67.7mmHg，PaCO2 20.4mmHg。予以美羅培南、莫西沙星抗感染，無粘液膿血便、腹痛，仍有發熱，Tmax 39.3℃。
2020-12-28 患者低氧血症明顯伴D-Dimer升高，行肺動脈CTA：左下肺前基底段動脈分支少許栓塞，左上肺後段動脈分支可疑栓子；左下肺炎症，兩側胸腔積液。隨訪血WBC 10.42X109/L，N 86.4%，HB 88g/L，PLT 17X109/L，Cr 342μmol/L。為進一步治療收入病房。
病程中，患者精神、睡眠差，胃納差，有腹瀉，小便正常，體重無明顯變化。
既往史：糖尿病病史20餘年，目前優泌林30 早22U晚18U治療，血糖控制欠佳，空腹血糖15mmol/L；高血壓病史10餘年，口服氨氯地平片治療，血壓控制在150-160/90mmHg。否認冠心病等。
個人史：患者為菜場羊肉攤老闆，家中飼養4隻雞，隔壁鄰居飼養鴿子。長期吸菸30餘年，每天20支。否認長期大量飲酒史。
二、入院檢查(2020-12-28)
【體格檢查】
T 37.8℃，P 88次/分，R 28次/分，BP 140/65mmHg
精神萎，急性面容，呼吸急促，左下肺可及溼羅音，心率齊，心瓣膜區未及雜音，腹部平軟，無壓痛，雙下肢不腫。
【實驗室檢查】
血氣分析（面罩吸氧5L/min）：PaO2 69.0mmHg，PaCO2 20.0mmHg。
血常規：WBC 8.42X109/L，N 89.0%，HB 83g/L，PLT 17X109/L。
炎症標誌物：hs-CRP 329.3mg/L，ESR 71mm/H，PCT 4.08ng/ml；鐵蛋白>2000ng/ml。
生化：TB/CB 3.3/1.9umol/L，ALT/AST 102/368U/L；Alb 22g/L；Cr 335μmol/L，Na/K/Cl 129/4.3/102mmol/L，CK 337U/L，CK-MM 260U/L，CK-MB 77U/L。
HbA1c：11.4%；隨機血糖 17.0mmol/L。
出凝血功能：PT 12.3s，INR 1.09，APTT 31.3s，D-Dimer 10.12mg/L。
TSPOT.TB：0/0；G試驗：75.6pg/ml；血隱球菌莢膜抗原：陰性。
腫瘤標誌物：CEA 12.9ng/ml，AFP、CA199、NSE 、SCC、CYFRA211均陰性。
免疫球蛋白：IgE 428 IU/ml，IgA、IgG、IgM正常。免疫固定電泳、自身抗體均陰性。
細胞免疫：CD4/CD8 2.2 ,CD4 177cells/μl，CD8 79cells/ul。
細胞因子：TNF 32.9pg/ml，IL-1β 5.7pg/ml，IL-2R 2128U/ml，IL-6 60.8pg/ml，IL-8 57pg/ml，IL-10 8.3pg/ml。
三、臨床分析
病史特點：患者老年男性，急性病程，主要表現為高熱、咳嗽、氣促、腹瀉；血WBC、ESR、CRP、PCT等炎症標誌物明顯升高、肝酶升高、腎功能不全；低氧血症、胸部CT見左下肺滲出及大片實變；先後予頭孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南抗感染效果不佳，病情進行性加重，僅隔4天複查CT肺內病灶明顯進展；同時伴血小板進行性減少，腫瘤標誌物CEA升高，有禽鳥類接觸史，診斷及鑑別診斷考慮如下：
1、社區獲得性肺炎：患者老年男性，有高熱、咳嗽、低氧血症，血炎症標誌物明顯升高，影像學提示左下肺病灶進展較快，以滲出和實變為主，符合社區獲得性肺炎的診斷。病原學考慮如下：
細菌性肺炎：常見病原體包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌等，但患者無黃痰，先後予頭孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南抗感染不但無效，反而病情持續進展，不符合上述細菌感染特點。入院可完善痰培養、痰宏基因二代測序（mNGS）等尋找病原學依據。
非典型病原體：急性肺炎，高熱、氣促，低氧血症明顯，有頭暈、腹瀉等肺外非特異性症狀，肝酶、肌酶升高，炎症標誌物明顯升高；β內醯胺類治療無效，影像學顯示左下肺病灶明顯進展，需考慮支原體、衣原體、軍團菌等非典型病原體所致的肺炎可能。患者冬季發病，非軍團菌好發季節；結合患者有鴿子接觸史，且病情較重，需要懷疑鸚鵡熱衣原體肺炎可能。可採集痰液、或支氣管鏡採集的下呼吸道標本和血標本行mNGS檢測以明確病原體。
病毒性肺炎：冬季出現急性肺炎，肝酶、肌酶升高，有禽鳥類接觸史，抗細菌治療4天無效，症狀進行性加重，胸部CT示左下肺病灶短期內（4天）快速進展，需考慮病毒性肺炎如新冠病毒、腺病毒、禽流感等可能。患者PCT明顯升高，胸部CT不符合典型病毒性肺炎影像學表現，故目前病毒性肺炎依據不足，可完善甲流/乙流抗原、呼吸道標本行病毒核酸的PCR檢測和mNGS檢查進一步明確或排除。
真菌感染：患者有鴿子和雞接觸史，抗細菌治療4天仍有高熱，需要考慮真菌感染尤其是肺隱球菌感染可能。但毒性症狀明顯，病程進展較快，血隱球菌莢膜抗原陰性，不支持肺隱球菌感染。
2、肺腫瘤合併感染：患者腫瘤標誌物CEA明顯升高，需警惕肺或胃腸道惡性腫瘤合併感染可能，可進一步完善支氣管鏡、胃腸鏡以明確或排除診斷。
3、肺原發性淋巴瘤：患者高熱、氣促，短期內出現肝功能不全、血小板減少、貧血加重，CEA升高，肺部病灶進展迅速，需警惕肺原發性淋巴瘤可能。可進一步完善支氣管鏡或經皮肺穿刺、骨穿、PET/CT等明確或排除診斷。
四、進一步檢查、診治過程和治療反應
2020-12-28 行血培養和血mNGS送檢後即予多西環素0.1g q12h po +美羅培南0.5g q8h ivgtt抗感染；輔以吸氧、補充白蛋白、止咳化痰、保肝護腎、抑酸、升血小板、止瀉、調節腸道菌群、降糖降壓等對症支持治療。
2020-12-29 複查血WBC 8.77X109/L，N 85.6%，Hb 90g/L，PLT 10X109/L；患者血小板進行性下降，考慮重症感染炎症風暴所致，停阿司匹林口服，未予低分子肝素抗凝；加用甲強龍40mg qd抗炎、丙種球蛋白20g qd ivgtt×3d，胸腺法新1.6mg biw調節免疫治療，並完善骨穿+活檢進一步排查血液系統疾病。
2020-12-30 患者發熱、咳嗽、氣急症狀明顯好轉，仍有腹瀉，每日解水樣便5-6次，考慮艱難梭菌感染不能除外，加用萬古黴素0.125g qid po治療。
2020-12-31 複查血WBC 12.94X109/L，N 93.6%，Hb 82g/L，PLT 22X109/L；hs-CRP 72.9mg/L，ESR 71mm/H，PCT 0.86ng/ml；ALT/AST 30/22U/L，Cr 233μmol/L，D-Dimer 3.59mg/L，均較前好轉。
2020-12-31 骨穿塗片：骨髓增生尚活躍，巨核系增生明顯活躍，片中吞噬性組織細胞略易見，偶見吞噬血細胞現象。骨髓活檢病理：未見明確惡性腫瘤徵象。請血液科會診，考慮為重症感染後合併細胞因子風暴，經治療後血小板較前已回升，提示治療有效。
2020-12-31 血mNGS：檢出鸚鵡熱衣原體核酸序列21條。
2021-01-02 糞培養陰性，腹瀉好轉，停萬古黴素口服。
2021-01-04 複查PaO2 86.0mmHg（面罩吸氧5L/min）；WBC 8.28X109/L，N 80.1%，Hb 86g/L；CRP 8.2mg/L，ESR 47mm/H，PCT 0.15ng/ml，CEA 12.6ng/ml。
2021-01-05 複查胸部CT：左下肺大片狀高密度影，較2020-12-28明顯縮小。停用美羅培南，調整為頭孢他啶2.0g q12h，繼續多西環素0.1g q12h治療，激素逐漸減量，目前繼續治療中…
2021-01-06 痰mNGS （12-28採樣） ：檢出鸚鵡熱衣原體核酸序列951條（因為科研項目，故檢測延遲）。
治療前後體溫變化情況
治療前後炎症標誌物變化情況
五、最後診斷與診斷依據
最後診斷：
社區獲得性肺炎：鸚鵡熱衣原體引起，合併細菌感染可能大
慢性腎功能不全急性加重
2型糖尿病
高血壓
診斷依據：
患者老年男性，急性病程，臨床表現為高熱、咳嗽、氣促、腹瀉；多次查炎症標誌物明顯升高，血氣示明顯低氧血症，胸部CT左下肺大片滲出和實變病灶；β內醯胺類抗細菌效果不佳，病灶進展，並出現血小板下降；予多西環素聯合美羅培南抗感染後體溫很快降至正常，炎症標誌物明顯下降，複查CT病灶明顯吸收；痰及血mNGS均檢出鸚鵡熱衣原體核酸序列；患者有禽鳥類接觸史；故鸚鵡熱衣原體引起的社區獲得性肺炎診斷成立。病程中血WBC、PCT明顯升高，痰mNGS同時檢出屎腸球菌和肺炎克雷伯菌，考慮合併細菌感染可能大。
患者起病初期血肌酐即明顯升高，抗感染治療病情好轉後血肌酐有所下降，但仍高於正常值，考慮患者既往有糖尿病病史，長期血糖控制不佳，不排除既往有慢性糖尿病腎病此次感染後急性加重可能。
六、經驗與體會
人吸入含菌的氣溶膠或粉塵後可導致鸚鵡熱衣原體感染，常表現為突然發熱、明顯頭痛和乾咳，也可出現咽炎、肌肉酸痛、腹瀉和精神症狀改變，稱為鸚鵡熱，通常帶菌或發病的鳥類或家禽、含菌的分泌物或排洩物所汙染的環境、羽毛及塵埃等均可成為傳染源。文獻及我們的經驗均表明，鸚鵡熱衣原體引起的肺炎可能相當嚴重出現重症化，可導致多臟器功能不全包括呼吸衰竭、血尿、蛋白尿、急性腎功能不全、血小板減少性紫癜、繼發於噬血症候群的全血細胞減少、精神症狀等，尤其是老年患者。因此對於β內醯胺類治療無效的尤其是有重症傾向的社區獲得性肺炎，鑑別診斷時應該考慮到該病可能，經驗性覆蓋鸚鵡熱衣原體，及早治療幹預，阻止重症化。本例患者為老年男性，急性高熱、乾咳起病，有頭暈腹瀉等非特異性症狀，β內醯胺類無效，病灶持續進展，且出現肝腎功能不全、血小板減少，有禽鳥類接觸史，需考慮到該病可能，故入院時立即加用了對鸚鵡熱衣原體有效的多西環素口服，及時治療。
鸚鵡熱衣原體肺炎臨床表現缺乏特異性，與其他病原體引起的社區獲得性肺炎相似；影像學亦缺乏特異性；以往缺少有效特異的診斷技術，確診較為困難，易漏診或誤診。近年來，中山醫院感染病科共收治了6例鸚鵡熱衣原體肺炎，宏基因二代測序（mNGS）均快速精準地檢出了鸚鵡熱衣原體核酸序列，顯示出很高的敏感性及特異性，使鸚鵡熱衣原體肺炎的診斷得以快速確證。同時可明確合併病原體，給治療添了信心，指導抗生素合理應用，尤其是對於病情較重或進展較快的患者。本例患者痰及血一致檢出鸚鵡熱衣原體，四環素類治療後體溫快速下降、炎症標誌物下降，最終得以確診。
該患者有長期吸菸史，口腔衛生較差，且病灶為左下肺後墜部位，WBC、PCT明顯升高，短期內病情加重，入我科時已出現明顯低氧血症，亦擔心合併其他病原體感染或細菌耐藥可能，故入院後繼續了美羅培南抗感染方案；血痰mNGS除檢出鸚鵡熱衣原體核酸序列外，還檢測到屎腸球菌、肺炎克雷伯菌核酸序列；後患者體溫很快降至正常，複查炎症標誌物明顯下降，胸部CT左下肺病灶有吸收，予降階梯為頭孢他啶。
治療首選四環素類，包括多西環素、米諾環素，次選大環內酯類，氟喹諾酮類對鸚鵡熱衣原體有效，但療效可能遠不如四環素和大環內酯類。臨床醫生需認識到該點，尤其是使用氟喹諾酮經驗性診治社區獲得性肺炎療效不佳時需考慮到鸚鵡熱衣原體感染可能，應積極完善病原學檢查並及時調整抗感染方案。本例患者病初的治療方案並未覆蓋不典型病原體，病情持續進展，入院後經驗性加用多西環素覆蓋非典型病原體，4天後病情明顯好轉。鸚鵡熱肺炎肺部病灶吸收較慢，平均6周，長者可達20周，文獻表明鸚鵡熱治療後的復發率可高達21%，療程應不少於10-14天，根據我們的經驗推薦療程2-3周，以確保有效和預防復發。
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圖文：小小
原標題：《探案丨冬季再遇重症肺炎，病原體你考慮到了嗎？》
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