金斯瑞生物科技一個月暴漲150% CAR-T是概念炒作還是技術革命?

　　熟悉港股市場的投資者都知道，港股市場上的股票出現暴漲暴跌並不稀奇，因為港股市場上仙股眾多，只需很少的資金便能對股價造成很大的影響。而對於金斯瑞生物科技這種市值並不算小的公司，一個月能有超過150%的漲幅就並不算多見了。事實上，這家公司今天的市值已經超過了430億港元。

　　再放一張月線圖大家感受一下，自從2015年底金斯瑞上市以來，它上漲的勢頭就沒有停歇過，那麼支撐它股價一路飆升的原因究竟是什麼？

　　時間再往前推，早在2014年6月，只有19名員工的 KITE 生物技術公司在美國納斯達克上市，一天之內狂攬1億3千萬美金！僅僅過了兩個月，同樣不到20人的JUNO生物技術公司對外宣布，成功地一次性融資1億3千萬美金，這樣JUNO一年之內已經融資超過3億！

　　這兩個小公司沒有任何收入，沒有一個上市的藥物，憑什麼如此受投資人的歡迎，而紛紛向它們送錢？因為它們掌握了一項技術，一項叫CAR-T的技術，一項也許能治癒癌症的技術。

　　什麼是 CAR-T？

　　CAR-T，全稱是 chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。這是一個出現了很多年，但是最近幾年才被改良使用到臨床上的新型細胞療法。和其他免疫療法類似，它的基本原理就是利用患者自身的免疫細胞來清除癌細胞，但是不同的是，這是一種細胞療法，而不是一種藥。

　　CRA-T 治療簡單來說分為5步

　　一個典型的CAR-T治療流程，主要分為以下五個步驟。

　　①分離：從癌症病人身上分離免疫T細胞。

　　②修飾：用基因工程技術給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞並且同時激活T細胞的嵌合抗體，也即製備CAR-T細胞。

　　③擴增：體外培養，大量擴增CAR-T細胞。一般一個病人需要幾十億，乃至上百億個CAR-T細胞(體型越大，需要細胞越多)。

　　④回輸：把擴增好的CAR-T細胞回輸到病人體內。

　　⑤監控：嚴密監護病人，尤其是控制前幾天身體的劇烈反應。

　　整個療程持續3個星期左右，其中細胞「提取-修飾-擴增」需要約2個星期，花費時間較長。

　　CAR-T近期的發展

　　2017年對於癌症免疫治療領域來說，無疑是非常重要的一年。多個CAR-T療法的相繼獲批上市，為許多之前無藥可治的晚期血液腫瘤患者，帶來了治療甚至治癒的希望。

　　然而，相比於在血液腫瘤治療鄰域研究過程中的順風順水，CAR-T在實體瘤治療鄰域的研究可謂是舉步維艱，收效甚微。而其中，CAR-T治療實體瘤效果不好很重要的一個原因就是，回輸進患者體內的T細胞很難在腫瘤組織定殖，發揮其強大的免疫功能。

　　而現在，科學家終於找到了解決的辦法。

　　近日，來自美國加利福利亞大學聖地牙哥分校的Ananda W。 Goldrath教授與來自斯克裡普斯的Matthew E。 Pipkin教授合作，終於發現了驅動T細胞離開淋巴組織聚集在外周以及腫瘤組織中的關鍵—Runx3蛋白。這種蛋白質會對T細胞的基因進行重編程，促使T細胞內與組織駐留相關基因的大量表達。同時研究人員還在小鼠體內證明，增加這一基因的表達，可以顯著增強過繼性T細胞在實體瘤中的聚集增強治療效果。這一發現發表在全球頂級期刊《自然》雜誌上。

　　中國此次緊緊的把握住這一時代潮流，研發項目全面布局。據美國Clinical Trials數據顯示，目前來自中國登記開展的CAR-T臨床研究項目151項，在數量上超過歐洲，僅次於美國。其中，安科生物、金斯瑞、科濟生物、西比曼、復星醫藥、藥明康德等公司都在積極布局CAR-T細胞治療。從事CAR-T研究的公司集中於上海和北京，尤其是上海，集中了超過三分之一數量的企業，這些企業很多通過與國外巨頭公司合作或大量引進海外資深科研人才，以促進CAR-T產業在國內的發展。

全球CAR-T臨床試驗分布圖(2017.12.25)

　　CAR-T療法的市場有多大？

　　據平安證券預測，假設治療費用35萬元(參考諾華Kymriah美國定價47.5萬美元和KiteYescarta美國定價37.5萬美元，按中美之間的人均GDP比例進行轉換))，考慮CAR-T療法滲透率，我國每年新增血液瘤的市場空間總計約185億元：

　　2015年我國新增白血病患者人數為7.53萬人(急性B淋巴細胞白血病比例為20%)，其中急性淋巴細胞白血病的一線療法為化療和骨髓移植，但是化療療效不持久，骨髓匹配也比較有限，而CAR-T療法對急性淋巴細胞白血病的療效非常好，因此預估治療滲透率80%；

　　骨髓瘤2.8萬人，骨髓瘤目前還無法治癒，常用的來那度胺等藥物只能延長患者的無進展生存期(PFS)，國外臨床試驗顯示CAR-T療法對骨髓瘤療效顯著，94%(33/35)的患者在CAR-T治療2個月後獲得了非常好的部分緩解(VGPR)，74%(14/19)的患者在4個月後達到了嚴栺意義的完全緩解(sCR)，因此我們預估骨髓瘤的CAR-T療法治療滲透率70%；

　　淋巴癌患者8.82萬人(非霍奇金淋巴瘤比例為90%)，其中非霍奇金淋巴瘤的一線用藥是利妥昔單抗+化療，療效較好，出現復發或轉移的比例在40%左右，預估CAR-T治療滲透率為40%。

　　按照37.5萬美元(Yescarta美國定價)完成整個療程計算，考慮CAR-T療法滲透率，美國每年新增患者採用CAR-T治療的市場空間總計可達約183億美元：

　　2015年美國新增白血病患者6.01萬人(急性B淋巴細胞白血病比例為10%)，排除化療和骨髓移植治療後治癒或死亡病例，我們預估CAR-T療法在白血病領域的治療滲透率為80%；

　　骨髓瘤患者3.3萬人，由於CAR-T療法治療骨髓瘤療效顯著，因此我們預估CAR-T療法的治療滲透率為70%；

　　淋巴瘤8.1萬人(非霍奇金淋巴瘤比例為90%)，一線療法(利妥昔單抗+化療)治療後復斱轉移率為40%左右，因此我們預估非霍奇金淋巴瘤的治療滲透率為40%。

中美CAR-T市場空間測算

　　在CAR-T療法的開發上，美國大幅領先，中國緊隨其後，歐洲和日本明顯落後。美國是CAR-T技術的起源地，諾華、Kite和Juno在CAR-T療法在產品研發上均處於領先地位，其中兩家的產品已獲FDA批准上市，引領CAR-T產業的發展。另外還有多家小型生物醫藥公司也分別在各自領域取得了一定突破，其CAR-T產品各具特色，比如Cellectis(使用異體T細胞)、西比曼(實體瘤)等。

　　投資建議

　　首個CAR-T療法臨床申報，按照治療類生物製品1類/新藥進行申報，並納入優先審評，是一系列藥審政策改革在細胞治療領域的落實，尤其細胞治療政策正式出臺的核心是，緊抓安全+彈性審查，這是對國內細胞治療行業的規範和鼓勵，將開啟發展的新紀元。

　　目前已有多個CAR-T療法臨床申請獲CFDA受理，平安證券從臨床數據、研發管線、生產工藝以及適應症的市場空間四個角度對重點公司進行對比分析，強烈推薦：

　　1)安科生物：有望第一批申報CAR-T臨床，精準醫療收穫成果近在咫尺，曲妥珠單抗類似藥啟動III期臨床，加入國內第一梯隊(CAR-T/CAR-NK領軍者単生吉安科+法醫DNA檢測龍頭中德美聯+三七七生物基因檢測儀+禮進生物PD-1+希元生物溶瘤病毒+安科三葉草基因ctRNA+HER-2單抗/HER2-ADC)。

　　2)復星醫藥：與CAR-T巨頭Kite合資子公司復星凱特布局中國，依託控股子公司復宏漢霖成為單抗研發龍頭，在研單抗管線極為豐富(利妥昔單抗類似藥上市在即、曲妥珠單抗類似藥處於臨床III期、阿達木單抗類似藥率先進入銀屑病臨床III期)，產品線高度協同。

　　面對巨大的市場，國內眾多的免疫細胞治療公司，天風證券精選以下投資邏輯：

　　短期來看以主題投資為主，建議重點關注產品上市周期有望縮短的公司，從兩個階段進行考量，一個是前期開發階段，另一個是臨床試驗階段。中長期來看，將以業績釋放為核心關注點，重點關注兩個方向，分別為具備成本優勢的公司和布局新適應症方向的公司。我們建議從四條邏輯線篩選公司，並且根據以下邏輯篩選出具備潛力的優秀標的(排名不分先後)：

　　1、引進或開發與諾華、Kite獲批產品具有相同或相似結構的產品

　　諾華和Kite獲批產品在臨床試驗上具備令人滿意的數據，Juno的失敗同樣也為後進入者提供了豐富的經驗，節省大量時間和金錢的投入。國內已有大型企業與Kite、Juno建立合資公司(復星醫藥和Kite合作建立復星凱特公司，藥明康德和Juno合作建立藥明巨諾公司)，將兩家外企成熟的產品加速引入國內，由於Kite、Juno的產品早已在海外積累了豐富的經驗，引入國內後有望通過成熟技術加速本土化應用，縮短開發周期，成功完成研發的概率更高。

　　此外，國內大量模仿諾華和Kite獲批產品的靶點、共刺激結構域等設計，若能獲得令人滿意的臨床試驗數據，鑑於這兩款產品在FDA成功獲批的經歷，這部分產品將減少試錯時間成本，有望快速完成開發階段，加入註冊上市的競爭隊列。

　　相關標的：復星凱特(復星醫藥)、藥明巨諾(藥明康德)

　　2、具備大量理想的臨床試驗數據，有望縮短產品最終上市周期

　　在此次的《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》(試行)中，提及如果已有的人體數據在經過科學地評估後，則非臨床研究可以本著具體品種具體分析的原則免除不必要的動物試驗。另外，可以不同程度接受非註冊臨床試驗數據，用於支持藥品在中國的註冊上市以及上市後安全有效性信息的更新。非註冊臨床試驗數據的可接受程度取決於臨床試驗用樣品與申報註冊產品的一致性以及臨床研究數據的產生過程，數據的真實性、完整性、準確性和可溯源性，以及CFDA對臨床試驗的核查結果等情況綜合科學評價。由於細胞治療產品的特殊性，將以兩個階段臨床試驗代替傳統三期臨床，並鼓勵申報企業與CDE保持溝通確保方案設計合理性。

　　我們認為前期進行大量高質量的臨床試驗，充分總結經驗，獲得理想的試驗數據，將可能在審評環節通過免除動物試驗、採納前期臨床數據等方式加速流程，縮短時間，加快整體上市步伐。

　　相關標的：博生吉安科(安科生物)、南京傳奇生物(金斯瑞)、西比曼

　　3、具有規模化標準化生產流程、強大資金實力、豐富團隊管理經驗的成熟企業

　　企業需要具備成熟的細胞生產和轉化醫學研究平臺，諾華獲批的產品是與賓夕法尼亞大學合作研發的，賓夕法尼亞大學臨床細胞和疫苗生產中心是符合FDA cGMP標準的細胞生產中心，是獲得國際細胞治療認證基金(FACT，由國際細胞治療學會和美國血液和骨髓移植學會合辦的非營利機構，負責細胞治療領域的檢查和認證)認證的GMP機構，設備齊全，自動化程度高，標準化流程，為CAR-T產品研發生產提供強大支持，通過標準化流程可以大幅縮短生產時間，降低成本，有望在未來上市競爭階段領先對手，搶奪市場份額。

　　免疫細胞治療產品前期科研投入巨大，尤其在臨床階段，企業需要有穩定的融資渠道，保證產品研發進程的順利開展；

　　通過人才引進、高校合作、與國際三大巨頭強強聯合等方式，吸收先進的科研團隊管理經驗，在研發、生產、臨床治療、分析檢測配合緊密，分工合作，奠定產品研發的基礎。

　　相關標的：博生吉安科(安科生物)、復星凱特(復星醫藥)

　　4、布局新靶點、新結構的產品

　　除了諾華、Kite獲批CD19靶點，國內也有不少企業在新的靶點上進行深入研發，中國企業在此次CAT-T之爭中緊跟全球的步伐，在某些方向甚至引領全球。對於這類型企業，我們認為有兩方面利好：

　　有望獲得優先審評審批，進入綠色通道，縮短審批周期

　　避免激烈的競爭，充分享受藍海紅利

　　2017年12月11日，南京傳奇生物科技有限公司(金斯瑞子公司)提交CAR-T療法LCAR-B38M臨床申請獲得CDE正式承辦受理，並於同月18日，獲準進入優先審評審批通道，加快產品審評速度。LCAR-B38M是靶向於BCMA的一款CAR-T療法，不同於諾華和Kite的CD19，適應症為多發性骨髓瘤，LCAR-B38M臨床試驗入組患者40人，其中完全緩解患者24人(60%)，部分緩解患者15人(37.5%)，客觀緩解率達到97.5%。

　　對於新靶點、新結構的開發研究，將突破新的適應症，參考Kite的Yescarta的發展路徑，其適應症與Juno和諾華的不同，避開與兩大廠商的正面競爭，尋找差異化路徑。

　　相關標的：南京傳奇生物(金斯瑞)、科濟生物(佐力藥業)

　　無論如何，CAR-T作為一種「活的靶向創新藥」都稱得上是一種革命性的療法，並且有望使部分患有難治性腫瘤的患者獲得持續的完全緩解。從商業化的角度來講，CAR-T細胞療法未來可能成為某些特定的復發性癌症的標準療法，從而獲得重磅炸彈級的銷售額。

　　(文章內容僅供參考，不構成投資建議，投資者據此操作，風險自擔。)

(責任編輯：DF316)