作者：椰子
近幾年，CAR-T 療法一直處於醫學界的風口浪尖上，儘管有些許質疑的聲音，但沒有人會否認CAR-T 療法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤方面的功效，CAR-T免疫療法就像抗癌史上是一顆冉冉升起的新星，被許多人認為是最有前景的腫瘤治療方式之一，更是近年來資本追逐的熱點。CAR-T療法是如何逐漸被大眾熟知成為資本的寵兒的呢？讓我們回顧一下CAR-T療法的發展歷程吧！
絕處逢生，患者迎來新的希望
談到 CAR-T 免疫療法，我們不得不提到一個小女孩的名字， Emily Whitehead，美國最著名的白血病女孩。
在 2010 年 5 月，年僅五歲的 Emily 被診斷出患有 B 細胞急性淋巴性白血病，並隨即展開治療。通常，在美國，被診斷出患有這種類型的白血病的兒童，治癒概率大約為 85％-90％。但十分不幸的是，Emily 在 2011 年 10 月病情復發且十分兇猛。對此，醫生們表示無能為力，建議她回家接受臨終關懷。
然而 Emily 的父母並不願意就此放棄，他們奔波各處了解是否還有其他的方法可以救治 Emily。直到聽說在費城兒童醫院有一種名為 CAR -T 細胞療法正在進行臨床研究。在多方考慮之後，Emily 的父母還是決定一試。
在當時， CAR-T 細胞免疫療法被認為是瘋狂的實驗，醫生們會採集病患自身的的 T 細胞，並對這些細胞進行基因編輯改造以識別和攻擊癌細胞，隨後醫生們會在體外大量培養這些特殊 的T 細胞，再回輸回病患體內，引發身體靶向癌細胞以產生免疫反應。沒人知道結果會是什麼，但這是治癒 Emily 唯一的機會。在 2012 年 4 月，Emily 正式加入臨床試驗，並成為世界上第一個接受免疫系統訓練以對抗癌症的患者。
令人難以置信的是，奇蹟發生了，CAR-T 療法奏效了。Emily 在她 7 歲生日當天醒來，並逐漸恢復健康，她的狀況自 2012 年 5 月以來一直在緩解。Emily 通過CAR-T 細胞免疫療法基本戰勝癌症的故事贏得了全世界的關注，《紐約時報》，《福布斯》等媒體都用巨大的篇幅來描寫這段堪稱奇蹟的抗癌史，CAR-T 療法一戰成名！現在 Emily 與每一個普通人一樣，可以上學並同朋友一起玩耍，同她的小狗一起奔跑，專注於她喜愛的鋼琴，這在之前都是不敢奢望的事情。如今 Emily 已經成為了 CAR-T 療法成功案例的典型代表，各方也在持續關注著 CAR-T 療法的後續發展。
不斷迭代創新，CAR-T療法愈加完善
在 Emily 事件之後，CAR-T 療法迅速進入大眾視野，但其實，在最開始，人們認識 T 細胞是從過繼性細胞療法開始的，早在 T 細胞還沒從免疫細胞中單獨分離出來時，人們就在小鼠實驗中發現，從胸腔和腫瘤附近的淋巴結中分離出來的細胞可抑制腫瘤的生長。在 1970 年左右，科學家們開始對過繼性細胞療法的展開大量的研究，但結果並不是很理想。不過不同的研究之間的差異，使科學家們對不同的免疫細胞有了更深層次的認知。也是在這個過程中，科學家們對抗原特異性 T 細胞在免疫過程中的優點有了更深刻的認識，並將思路逐漸放在如何改造 T 細胞上，以使其在面對腫瘤時發揮其更大的殺傷力。
在改造 T 細胞過程中，研究團隊開始從不同的角度進行攻關。在這之中，有著「CAR-T 之父」之稱的以色利化學家和免疫學家 Zelig Eshhar 率先邁出了第一步，他和他的團隊於 1989 年 設 計 出 了第 一個 CAR-T 細胞，並在《PNAS》上面發表了其關於 CAR-T 治療的相關研究。不過第一代 CAR-T 在腫瘤細胞的治療中的效果並不是很好。
直到 2002 年，紀念斯隆·凱特琳癌症中心的 Michel Sadelain 團隊，在 CAR 結構中加入了 CD28 共刺激因子，對提高初始 T 細胞獲得持久的體外增殖和較強的細胞因子分泌起到了很好的效果，在臨床試驗中顯著改善了 CAR-T 免疫活性激活的問題，並提高了其作用持久性。緊接著，兩年之後，共刺激因子 4-1BB 被發現也能起到激活 T 細胞的作用。再加上 CD19 的選擇，CAR-T 開始在各種血液和淋巴腫瘤中大放異彩。
2012 年，以逆轉錄病毒為載體構建的第三代 CAR-T 細胞，以及第四代 CAR-T 細胞相繼發展，相比於二代 CAR，雖然在一些前臨床試驗數據中表現出更強更持久的作用活性，但就目前來說，第三、四代CAR-T細胞發展仍未完善，仍有諸多問題有待解決。由於第二代CAR-T細胞對於血液惡性腫瘤具有很好的療效，所以目前依然是CAR-T領域的主流。
CAR-T 療法的裡程碑
在 2017 年的 8 月 30 日，人類抗癌歷史上發生了一個值得銘記的大事件，在這天美國食品和藥物管理局 (FDA) 批准諾華公司的突破性 CAR-T 免疫療法Kymriah，成為全球第一個獲批的 CAR-T 細胞治療產品，用於治療難治性，或出現二次及以上復發的 25 歲以下的 B 細胞急性淋巴細胞白血病患者，定價 47.5 萬美元。
在 FDA 發布的批文的開頭，寫著這樣一句話：「今天，美國 FDA 做 了 一 個 歷 史 性 的 決 定，在 美 國 境 內 批 準 了 第 一 個 基 因 治 療產品，給 癌 症 等 其 他 嚴 重 威 脅 生 命 的 疾 病 開 闢 了全 新 的 治療途徑。」
獲批日期只是一個單薄的數字，其背後的艱辛我們無法想像。而突破也從來都不是一朝一夕之間完成的，這背後是研究人員們幾年的辛苦努力。從 2012 年 8 月開始，諾華就與賓夕法尼亞大學達成合作協議，獲得授權開發基於賓大研究成果的 CAR-T 細胞療法，並斥資 2000 萬美元建立實驗室同時成立獨立的基因和細胞療法團隊，開始進行 CAR-T 的研發。2014 年諾華正式向 FDA 提交 IND 申報，2015 年 4 月開始臨床實驗。2016 年 8 月，諾華的 CAR-T 細胞療法技術逐漸成熟。2017 年 3 月, FDA 接受 CTL019 用於 r/r B-ALL 適應症的生物製劑許可申請（BLA），並且頒發優先評審資格，評審期縮短至 6 個月；直到2017 年 8 月 30 日，CTL-019 終於獲 FDA 上市批准。
有人將這個獲批比作是美國疾病治療史上的新紀元，其實這也是人類疾病治療史上的新紀元。隨著 Kymriah 藥品的上市，2017 年 10 月 18 日，人類歷史上第二個 CAR-T 免疫療法，Kite Pharma 的 Yescarta(axicabtagene ciloleucel) 也 順 利 獲 得 FDA 的批准，用於治療罹患難治性 / 復發性大 B 細胞淋巴瘤的成人患者。雖然是第二款獲批的 CAR-T 療法，但是 Yescarta 是首款針對特定非霍奇金淋巴瘤的 CAR-T 療法。
在國際上，諾華、Kite 等巨頭走在研發前沿，不斷取得突破性進展。而中國，作為全球第二大生物醫療市場，越來越多的中國生物醫藥新生力量開始在世界舞臺上嶄露頭角。
儘管中國國內還沒有批准細胞治療產品作為藥品上市，但國家已經給予高度重視。金斯瑞生物科技旗下傳奇生物的研究性BCMA CAR-T細胞療法在18年3月收到CFDA下發的CAR-T細胞治療臨床試驗批件的藥企，成為國內首個獲此批件的企業。之後又陸續在今年的2月和4月先後獲得美國FDA孤兒藥認證和歐洲藥品管理局優先藥物認定（PRIME）資格。2019年12月上旬，又獲美國FDA突破性療法認定，這表示，「中國創造」的生物治療產品已站上了世界舞臺，不斷獲得各國監管機構的認可，並不斷為該生物醫療領域的發展貢獻中國力量。
金斯瑞作為中國生物醫藥新生力量的表率，不僅在基因合成領域具有深厚的根基和領先的技術優勢，並且旗下傳奇生物在細胞免疫療法方面也積極布局，並時刻關注其他疾病領域。
當然關於 CAR-T 免疫療法還存在許多爭議，雖然 CAR-T 療法已取得一定進步，但在體內增殖、持續性、腫瘤識別和殺傷能力、安全性與克服副作用等方面，還需要持續完善。同時製造難、成本高等問題已經成為了遏制行業發展的瓶頸，從而引起的高昂的治療費用也引起了廣泛的討論。但只要是問題，就終將被解決，隨著通用型CAR-T 療法的完善，以及體內構建 CAR-T 細胞等技術的不斷進步， 我們似乎可以期待CAR-T 療法的在未來發揮出更大的能量。
CAR-T 療法將如何突出重圍已經成為眾人關心的話題，即將在美國舊金山舉行的第 38 屆摩根大通醫療健康年會可能會給出一些方向。作為業界公認的最高規格的醫藥年度盛會，全球各大製藥企業、生物技術公司、投行、諮詢公司、律師事務所的高管們都會雲集在舊金山參加此次盛會。
在此期間，1 月 14 日，金斯瑞生物科技全球產業論壇也即將在美國舊金山揚帆起航，金斯瑞願搭建一個舞臺，供生物科技領域的權威學者、優秀企業家、投資機構以及監管機構代表等全球各界領軍者在此匯聚，一同探討細胞/基因治療全球進程與中國機遇，為中國醫藥創新力量走向世界舞臺及人類健康的偉大事業貢獻自己的力量！