來源：環球科學
詹妮弗·杜德納
剛剛，美國生物學家詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）與法國生物化學家埃馬紐埃爾·沙爾龐捷（Emmanuelle Charpentier）因對新一代基因編輯技術CRISPR的貢獻，摘得今年的諾貝爾化學獎。
去年5月，杜德納接受了《環球科學》專訪，為我們講述了CRISPR過去、現在與未來的故事。杜德納認為，在未來10年裡，CRISPR將更加融入生活——從我們吃的食物到醫生給我們推薦的治療方案，CRISPR都可以在其中發揮作用，它的應用將覆蓋整個生物世界。
攻讀博士學位期間，杜德納和紹斯塔克一道做出了一個重要發現。1989年，他們發現某些RNA不僅能夠指導蛋白質的合成，還具有催化功能，這一發現改變了人們對RNA的認識。除了這個發現，杜德納在紹斯塔克實驗室的還有一個收穫。她在實驗室經常看到，作為生物學家的紹斯塔克會讀一些跟眼下研究並無多大關係的論文，比如應用數學。興趣廣泛的紹斯塔克讓杜德納逐漸認識到，只有足夠好奇、涉獵足夠廣泛，「看得見整間屋子，你才能抓住藏在角落裡的科學發現」。而這一點，對她的研究生涯產生了深刻影響。
拿到博士學位後，杜德納前往1989年諾貝爾生理學或醫學獎得主託馬斯·切赫（Thomas Cech）的實驗室做博士後研究。在這裡，她同樣做出了重要發現：與切赫一同確定了一種重要的RNA分子的三維結構。
2002年，杜德納在加利福尼亞大學伯克利分校獲得教職，擔任生物化學和分子生物學教授。正是在這裡，關於基因編輯的故事開始了。
2005年的一天，杜德納接到一個電話，來自吉莉恩·班菲爾德（Jillian Banfield）。後者是杜德納的同事、加利福尼亞大學伯克利分校的地球和行星科學教授。她在研究一所廢棄礦場裡的微生物時，在它們的基因組裡發現了一些重複的DNA片段——這些片段就是規律成簇的間隔短回文重複序列，英文名的縮寫為CRISPR。班菲爾德想知道CRISPR有什麼用，於是她給正在研究RNA的杜德納打了電話。
杜德納立刻被這一現象吸引了，她也想弄清楚CRISPR在細菌中有什麼作用，於是開始尋找相關線索。在接下來的幾年中，杜德納和同事發現，CRISPR有點像人類的免疫系統，能夠記錄曾經入侵的病毒的遺傳信息，並儲存起來，形成「記憶」。
2011年3月，杜德納前往波多黎各首府聖胡安參加美國微生物學會會議。在這裡，她第一次見到了法國微生物學家、遺傳學家埃馬紐埃爾·沙爾龐捷（Emmanuelle Charpentier）。兩位科學家在交流時發現，兩個實驗室居然都在研究CRISPR，並且後者也剛開始研究CRISPR系統裡面的一種特殊蛋白質，叫做Cas9。很快，兩位科學家就決定開展合作。杜德納派出了資深的博士後研究員馬丁·伊內克（Martin Jinek），和夏彭蒂耶一起工作。
合作也許是科研最好的催化劑。幾個月後，他們就弄清楚了CRISPR系統中Cas9的工作原理。作為細菌免疫系統的一部分，CRISPR系統能產生攜帶病毒遺傳信息的RNA序列。接下來，這段RNA序列就能引導Cas9蛋白，在細菌DNA分子上找到入侵的病毒DNA序列，並把它剪掉。
清楚的工作原理是從發現到發明的橋梁。杜德納和沙爾龐捷很快發現，細菌CRISPR系統裡的RNA能引導Cas9剪掉任一特定的DNA序列。並且，這種方法在很多物種的細胞中都能工作。他們意識到，一項新的基因編輯技術誕生了！
這項研究發表到《科學》雜誌上之後，立即引起了全球性的關注。與其他基因編輯技術相比，CRSIPR操作簡單，成本低廉，並且無比高效，因而很快就在世界各國的生物實驗室中得到了應用。對於CRSIPR的普及速度，就連杜德納本人都感到吃驚：「我們剛剛發明出來，大家就開始使用了。」
除了研究，CRISPR也在其他領域引發了變革。長期以來，農業領域的科學家通常都用人工選育的方式來培養新的作物品種。這種方法不僅耗時，而且不一定能獲得想要的性狀。但利用CRISPR，科學家就能在很短的時間裡改造農作物的基因和性狀。這樣的前景也讓商業界看到了巨大的機會。2018年成立的Pairwise公司打算用CRISPR技術，讓水果和蔬菜口感更好，更加適合直接食用，提高它們在年輕人中的受歡迎程度。目前，Pairwise公司已經拿到了超過2500萬美元的投資。
醫學是CRISPR的另一個重要應用領域。醫生很早就知道，一些遺傳疾病是基因突變造成的，如杜氏肌營養不良症（DMD）。在這類患者中，由於基因發生了突變，參與肌肉收縮的蛋白質的合成量不足，患者的肌肉將逐漸萎縮，直至完全喪失運動能力。目前，DMD還沒有有效的治療方法，只能依靠藥物減緩病情惡化，但CRISPR或許能改變這一局面。一些製藥公司正在試驗兩種治療方法，一是嘗試修復突變的基因，讓它產生正常的蛋白質；二是切除突變所在的DNA片段，這樣產生的蛋白質雖然功能不全，但仍能行使一定功能。
《環球科學》：你如何看待CRISPR的重要性？
杜德納：CRISPR能輕易地改變任何生物的遺傳信息，甚至包括人類自身。它的準確性和高效性深刻改變了基礎研究，為生物學、農業和醫藥帶來了很多新的研究方向和發現。比如，科學家開始用CRISPR技術來尋找特殊疾病的治療方法，製造新型可再生生物燃料，以及培育對環境更耐受的經濟作物。
現在，即便只有很少的生物學知識的人也能使用CRISPR。美國和歐洲的一些中學已經把這項技術作為學習內容，學生們甚至可以動手操作。一家公司還推出了一款不到200美元的CRISPR實驗套裝，讓使用者在家就能編輯酵母的DNA。CRISPR帶來的改變是巨大的。當然，我們需要更加負責地去使用這項技術。
《環球科學》：鑑於CRISPR的便捷性和廣泛應用，它能否成為基因編輯的終極工具？
杜德納：除了CRISPR，其他能切割DNA分子的蛋白質還有鋅指核酸內切酶（zinc finger nucleases）和類轉錄激活因子效應核酸酶（TALENs），但它們都更加昂貴，而且耗費時間。
在基因編輯中，CRISPR只負責一半工作。當某段DNA序列被CRISPR切除，細胞中的天然蛋白質就會嘗試修復DNA分子，通常是添加或切除一些DNA序列。目前，科學家仍在研究這樣的DNA修復過程，了解其中的原理並加以控制。在治療遺傳疾病時，這一點是必須要考慮的。另一方面，科學家也在開發更好的傳送方式，讓CRISPR在進入細胞後更精準地發揮作用。CRISPR還不完美，仍有改善的空間。
《環球科學》：CRISPR技術對未來還將產生什麼影響？
杜德納：在個性化醫療領域，CRISPR技術推動了多款個性化藥物的發展，幫助病人獲得更好的治療。在未來的幾年裡，通過修復基因突變，CRISPR還有望治癒一些嚴重的遺傳疾病，如鐮狀細胞貧血。現在有很多研究團隊和公司都在研究這個方向，並且有望在不久的將來找到治療方法。如果他們獲得成功，我們就能用CRISPR去治療其他單基因突變導致的遺傳疾病。
我們現在面臨的挑戰，是如何把CRISPR工具傳送到細胞或組織裡面。所以，從這個角度考慮，血液疾病可能是用CRISPR治療的首選，因為我們能把血細胞取出來，在體外進行基因修復後再送回體內。在接下來的10年裡，CRISPR將更加融入生活——從我們吃的食物到醫生給我們推薦的治療方案，它的應用將覆蓋整個生物世界。
《環球科學》：你目前在做哪些研究？
杜德納：在我的實驗室裡，我們主要有4個研究方向：第一，研究CRISPR系統的結構和工作原理，包括CRISPR系統如何獲取病毒的DNA片段以及CRISPR系統如何利用RNA定位需要剪切的基因序列；第二，利用基因組分析方法，在不同微生物群體身上尋找更有效的基因編輯技術；第三，將CRISPR用於病毒檢測（如HPV病毒）；第四，用CRISPR編輯動植物細胞，達到治療疾病或提高主要農作物產量的目的。
在加利福尼亞州創新基因組學研究所（Innovative Genomics Institute， IGI），我們主要研究CRISPR在生物醫藥、農業、微生物學、科技和社會方面的應用和影響。另外，鑑於CRISPR的廣泛應用，我們也在推動科學家與經濟學家、公共政策研究者、法律制定者開展對話，來充分了解CRISPR對我們社會造成的影響。
《環球科學》：你還對哪些研究感興趣？
杜德納：我最近注意到了這樣一項研究，就是將尼安德特人的部分基因導入在體外培養的人類細胞。我想了解的問題是，注入尼安德特人的基因後，單個細胞會有什麼變化？我們能否從中發現尼安德特人與我們的不同之處？
這項研究非常有趣，而發現CRISPR的故事也很好地說明了，支持以興趣為驅動的基礎生物學研究，有可能會推動人類社會的下一次重大突破。所以，我很期待上面這項研究得到讓我們眼前一亮的結果。
《環球科學》：最近一段時間，你做了很多演講，也寫了一本書，呼籲對CRISPR技術加強監管。科學界在這方面取得了哪些進展？
杜德納：在一開始，我非常不適應公開談論CRISPR的影響，但我逐漸認識到我必須站出來。因為我參與發明了這項技術，因此需要承擔更多責任。
跟很多顛覆性的技術一樣，CRISPR有能力大幅改善我們的生活，但也可能帶來一些未知的影響。我們正在與法律制定者密切交流，建立更有力的預防措施，確保CRISPR技術的使用是安全的、負責的。同時，政策應當在技術的發展和限制之間尋求平衡，避免產生阻力。
我相信，我們有能力建立有效的監管措施，讓CRISPR繼續在治療遺傳疾病、農作物改造和物種保護等領域發揮作用。
《環球科學》：CRISPR技術的出現，離不開團隊合作。你怎麼看待科研上的合作？
杜德納：我在一所公立大學工作，因此會和本科生、研究生一起工作。所有人的背景都不一樣，即便如此，大家仍能共同工作。因為合作對科研的成功至關重要。實際上，我們社會中很多重大的科研進展，都是多學科合作的結果。在我的實驗室和創新基因組學研究所，我們倡導開放、合作的工作方式，積極與其他優秀的研究團隊交流。