美國時間10月18日,FDA批准了Kite Pharma的Car-T藥物Yescarta上市,用於治療難治性或復發性大B細胞淋巴瘤患者(DLBCL, PMBCL & TFL),這是全球首款針對非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的Car-T藥物,也是第二款獲批的Car-T藥物。此前,FDA曾授予Yescarta優先審評資格、突破性療法認定以及孤兒藥認定。儘管遭遇FDA黑框警告具有CRS(細胞因子釋放症候群)和神經系統毒性風險,但其獲批上市仍然激動人心。
根據Zuma-1關鍵試驗的數據,單次輸注患者(n=101)的總體反應率(ORR)達72%,其中51%達到完全緩解(CR),在7.9個月的中位隨訪中,達到完全緩解的患者尚未達到估計的中位反應持續時間。另外,Kite在製備方面也是棒棒噠!根據Zuma-1披露數據,其製備成功率達99%,平均製備(turnover)時間為17天。
適應症方面,Yescarta獲批難治性或復發性大B細胞淋巴瘤,包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL),原發性縱隔大B細胞淋巴瘤(PMBCL),和轉化性濾泡淋巴瘤(TFL)。Yescarta不適用於治療原發性中樞神經系統淋巴瘤患者。
副反應主要包括,13%患者經歷3級以上CRS,31%患者出現神經系統毒性。最常見的(≥10%)3級或更高的反應包括發熱性中性粒細胞減少症,發燒,CRS,腦病,低血壓,缺氧和肺部感染;52%的患者發生嚴重不良反應,包括CRS,神經毒性,長期血細胞減少和嚴重感染。
瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是最常見的侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL),佔比達60%,美國每年約7500例難治性DCBCL符合Car-T治療資格(*注1)。按照目前的治療方法,難治性DCBCL患者的中位生存期約6個月(注意這是美國數據,不是天朝的……),只有7%的完全緩解率(CR)。目前,二次治療的B細胞淋巴瘤患者治療結果不佳,近半數患者移植後復發。Yescarta的出現對於復發性或難治性大型B細胞淋巴瘤患者無疑是革命性的,他們已經用完了治療方案,面臨嚴重的預後。我們用一張表總結一下Yescarta和傳統療法的對比。
表1:Yescarta與傳統療法對比
根據Kite披露的數據,美國每年約7500例難治性DCBCL符合Car-T治療資格,我們按50%滲透率,再乘以其定價37.3萬美元,可以計算出其DCBCL的美國市場空間約14億美元。7月31日,Kite向歐洲藥品管理局(EMA)提交了Yescarta的上市申請(Kymriah尚未申請EMA),同樣用於淋巴瘤患者,EMA已授予其優先審評資格,預計在2018年上半年可能獲得批准(*注2)。
另外,Yescarta也在積極拓展其他適應症,包括惰性非霍奇金氏淋巴瘤(Indolent NHL)、侵襲性NHL、MCL(套細胞淋巴瘤)、成人急性淋巴白血病、小兒急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病(CLL)等。
考慮海外市場、其他適應症,我們認為Yescarta總銷售金額有望達到30億美元(中國市場也不容忽視!!)。
今年8月30日,FDA批准了諾華的Kymriah用於25歲以下青少年難治或復發性B細胞前體急性淋細胞白血病(ALL),成為全球首個上市的Car-T藥物,這一事件無疑標誌著腫瘤免疫治療取得顛覆性突破。這個批准是根據一個63人參與的臨床試驗,83%的病人達到完全緩解(CR)或顯示血細胞計數未完全恢復的CR(CRi)(*注3),另外,在響應患者中沒有檢測到最小殘留病灶(MRD,表示潛在復發的血液標誌物)。而此前的B細胞前體ALL患者,5年存活率不足10%。
那麼對比Kymriah與Yescarta兩個Car-T藥物,有何異同點呢?
首先,儘管靶點同為CD19,但兩者適應症不同,分別為急性淋細胞白血病(ALL) 和大B細胞淋巴瘤(LBCL),因此二者可以合作共贏。但這種局面可能維持不了太久,諾華公布,計劃今年晚些時候向FDA和EMA提出申請,用於治療r/r瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DCBCL)患者,諾華預計2018年可以拿到上述申請(所以KY大戰即將揭幕?)。
其次,兩者的CR數據不同,Kymriah的CR數據高於Yescarta(83% vs 51%),但由於適應症不同,廠長認為這並不能說明二者優劣。
第三,從副作用來看,三級以上CRS,Yescarta為13%,好於Kymriah的49%,這種差異應該是適應症本身帶來的,白血病更容易造成CRS。但3級以上神經毒性剛好相反,Yescarta高達31%,而Kymriah僅為18%。這種差異是因為產品本身差異造成,還是因為瘤種差異、臨床入組標準不同造成的,還要繼續觀察(大佬們對此如有高見請給廠長留言~)。
最後,從售價來看,Yescarta定價37.3萬美元,略低於諾華47.5萬美元,考慮到ALL患者數更少,諾華的定價也有情可原。我們同樣用一張表來對比兩者差異。
表2:兩個Car-T藥物的比較
今年1月,F公司與Kite成立了合資公司,F公司取得50%股權,合資公司將獲得Yescarta(那時候還叫KTE-C19)的優先選擇權,新公司將根據其研發情況向Kite支付3500萬美元的裡程碑付款,並獲得其另外兩個產品(Kite-439和Kite-718)的優先購買權,在Kite的網站上,我們得知這兩個產品為TCR-T產品,適應症均為實體瘤。分別HPV-16 E7(Kite-439,用於宮頸癌和頭頸癌),以及MageA3/A6(Kite-718,用於實體瘤)。目前,生產車間正在上海張江建設,廠長預計Yescarta國內明年有望申報臨床(IND),2020年之前有望上市(現在CDE越來越給力了,說不定可以提前~)。
Yescarta中國的市場前景如何?
根據2015年中國腫瘤統計報告,我國每年新發淋巴瘤人數為8.82萬人,死亡人數5.21萬人,男女發病比例為59%和41%。假設20%為難治復發性淋巴瘤,50%滲透率,則對應8820人,假設20萬人民幣/年的治療費用,則淋巴瘤適應症對應17.6億元人民幣的市場規模。
答案是100億美元!
截止10月20日,諾華市值為2045億美元,Kymriah上市對股價的影響,呃……可以忽略不計,所以我們無法拆分市場對其Car-T的估值。於是我們把目光轉向市值更小的Kite,2017年以來公司股價漲幅300.96%,市值從25.9億美元躍升至退市前的103億美元。今年8月,吉利德宣布以每股180美元現金收購Kite股權,交易金額約119億美元(整個交易有望在今年Q4完成)。自併購以來,吉利德的市值從964億美元漲到1068億美元,那麼其差值恰好是103.7億美元(對應Kite的市值……),可見資本市場目前對Car-T藥物給了約100億美元的估值(當然對價還包括了Kite產品線的淨現值,見後文分析)。
表3:吉利德股價
表4:Kite股價表現
資料來源:wind
Yescarta其他適應症方面,三個適應症已經進入II/III期臨床,分別為惰性非霍奇金氏淋巴瘤(Indolent NHL)、侵襲性NHL、MCL(套細胞淋巴瘤)。其他適應症在I期臨床,分別為成人急性淋巴白血病、小兒急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病(CLL)。
Kite的產品線除了Yescarta,還包括其他靶點anti-BCMA(用於MM多發性骨髓瘤)、anti-CLL-1 control CAR;以及基於多個靶點的TCR-T產品(詳見下圖)。
表5:Kite的Car-T與TCR-T產品線
資料來源:Kite官網
今年9月,FDA叫停了通用性Car-T產品UCART123的兩項臨床試驗,理由是一名患者因治療的嚴重毒性反應造成死亡。
8月,MD安德森癌症中心的醫生首次對一名母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤(BPDCN)患者使用以CD123為靶點的CAR-T療法UCART123,第一位患者是78歲的老人,對最低劑量的UCART123產生了應答,且無併發症。用藥後第5天時,患者出現2級細胞因子釋放症候群(CRS)與3級肺部感染。第8天時,該患者經歷了4級毛細管滲漏症候群(CLS),第九天患者死亡。
在另一項1期試驗中,僅有的一名UCART123治療患者也經歷了類似的狀況,但病情不太嚴重。患者是一名58歲的患有急性髓系白血病(AML)的女性,她在接受UCART123治療後的9天時間裡,出現了3級的CRS和4級的CLS,該患者進入了重症監護室,但在第12天時得到治癒。
在自體產品的治療中,CRS是一種可控的副作用(IL-6可緩解),但在異體Car-T藥物中,這種風險似乎不可控,有人指出CD123靶點也存在問題。通用型Car-T要想取得突破,還要首先解決安全性問題。
結語:關於本文標題,Kite的英文意思是風箏,有一首歌特別應景,歌中唱到:「天上風箏在天上飛,地上人兒在地上追……我知道你才是這世界上,無與倫比的美麗……」隨著兩款Car-T藥物的上市,腫瘤免疫治療將造福更多的患者,但現在適應症還局限於白血病、淋巴瘤,未來的看點在於實體瘤、通用型Car-T能否取得突破。但願腫瘤免疫治療也如歌中所唱,有著無比美好的未來。
*注1,*注2:數據來自Gilead官網
*注3:資料來自諾華官網
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