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農曆十月二十七
醫麥客：真實世界數據，展示持久療效
2018年12月4日/醫麥客 eMedClub/--由於療效標準的制定和患者的護理水平不同,藥物在設計的臨床試驗與在真實世界的實際治療情況的存在差異，這一直是科學家、患者及企業關心的問題。
Yescarta於2017年秋季獲FDA批准，並在今年初的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上展示了其長期的療效。根據ASCO的結果，最佳客觀反應率（ORR）在8.7個月時為82％，在長期隨訪中，完全反應（CR）率為58％。
12月1日，美國三家醫院的醫生報導了美國Kite Pharma的Yescarta自2017年10月18號經美國FDA批准上市後真實世界的應用數據，包括有效性和安全性以及細胞因子相關的研究。
MD Anderson腫瘤中心的Dr Nastoupil 報導了來自17家中心的295例患者，截止2018年10月31日，共有274例患者接受Yescarta治療，病人基本特徵與ZUMA-1基本相似，雖然其中19%的患者ECOG為2分以上，43%的患者不符合ZUMA-1的入選標準，但在中位隨訪期3.9月的數據顯示，ORR和CR與ZUMA-1相似，關於安全性的數據也具有可比性，更長期的隨訪正在進行中。
Dana-farber Center 的Dr. Jacobson(即該研究第一作者)回顧了6家中心的104例淋巴瘤患者數據(年齡中位數63.8歲;年齡範圍,21 – 80歲)，94例(90%)患者的淋巴細胞清除前國際預後指數（IPI）為0-1和48例（46％）≥3。
Dr. Jacobson
（圖片來源：Dana farber 官網）
在中位隨訪時間5.6個月時，13例患者收集了T細胞但未進行CAR-T細胞的輸註：其中，6例患者為疾病進展，2例患者為感染，3例患者的細胞在改造時出現技術問題，1名患者對橋接治療有完全反應，1名患者被診斷為另一種惡性腫瘤。
50%的PR患者在隨訪中維持CR，總體ORR，DOR及安全性與ZUMA-1具有可比性。反應中位時間為4.9個月。與治療反應相關的預測因素有D0天的低CRP值和單採時的高ALC值；在毒性預測方面，CRP峰值高與神經毒性相關，鐵蛋白峰值高與CRS和神經毒性相關。
注射CAR-T細胞後0-28天濃度變化（圖片來源：NEJM）
最新數據顯示，在中位隨訪時間為27.1個月時，101例接受治療的淋巴瘤患者中有37％仍處於緩解期。該研究的聯合負責人Sattva Neelapu博士說：「此類患者的歷史治療中，中位生存期約為6個月，因此這是一個四倍的改善。」
101例患者注射CAR-T細胞後總存活率隨時間變化情況（圖片來源：NEJM）
通過回顧性研究發現，在真實世界的臨床數據中， Yescarta與ZUMA-1臨床試驗相比，出現了類似的治療反應和毒性。
來自MD Anderson腫瘤中心的Dr Sano報導了Yescarta在年長的R/R LBCL患者中的安全性和有效性，其中65歲以下52例，65歲及以上20例。結果顯示：在反應率和存活率上兩組相似；在安全性方面，CRS及CRES的發生率和嚴重性、妥珠單抗的使用、住院時長及ICU時長兩組無明顯差別，唯一區別是65歲以下患者組激素的使用率增加。對於年長患者的療效和安全性仍需要更大樣本的研究和更長時間的隨訪。
除上述口頭報導以外，來自MD Anderson腫瘤中心的Dr. Neelapu的poster公布了Yescarta註冊臨床試驗ZUMA-1的2年隨訪數據，中位隨訪27.1月的數據顯示：93%在12個月CR的患者持續至24個月仍為CR，自隨訪一年後無Yescarta相關的新發CRS, NEs或5級以上毒性，未報導RCR或Yescarta相關的繼發腫瘤。這些數據有力的支持Yescarta在真實世界的廣泛應用。
據佩雷爾曼醫學院醫學博士Stephen Schuster說，大多數(96%)的患者在接受治療後都經歷過細胞因子釋放症候群(CRS)。17例(16%)患者CRS為3級及以上；2例(2%)死於CRS。
58例(76%)患者在接受Yescarta治療後出現神經毒性，其中29例(39%)具有3級或更高的神經毒性，這種毒性作用導致1例死亡。神經毒性作用中位發病時間為5天(範圍0-34)，中位發病時間為8天(範圍1-52天)。患者接受tocilizumab (n = 70)和類固醇(n = 66)來對抗毒性時，30%的患者需要在重症監護室治療一段時間。
6例患者死於疾病進展，5例死於毒副作用。
研究人員對毒性(主要是3級或更高級別CRS或神經毒性)進行的單變量分析發現，毒性與PS、腫瘤體積、IPI、既往治療、橋接治療或ZUMA-1試驗中患者入選條件無關。
細胞遺傳學和免疫組織化學染色發現，3例程序性死亡（PD）配體-1陽性腫瘤患者對CAR-T細胞治療無效。根據染色結果顯示，當CAR-T細胞水平在第7天達到峰值時，陽性反應可能與PD1、41BB、ICOS和Ki67的表達增加以及CC3表示的細胞凋亡有關。隨後，CAR-T細胞在14天時減少。
Jacobson說：「在ZUMA-1試驗中的偏差可能是由於入選了病情較重的患者。雖然CRS和神經毒性的發生率與ZUMA-1相似，但毒性與腫瘤體積無關。具有更高峰值的炎症標誌物和絕對淋巴細胞計數表明了CAR-T細胞的峰值水平。」
她補充說：「對於特定的腫瘤患者，獨特的聯合治療方法是必要的。聯合治療方法的試驗結果支持在嚴格的臨床試驗標準之外使用Yescarta，雖然結果可能稍差」。
參考來源：
Jacobson CA, Hunter B, Armand P，等。侵襲性淋巴瘤(瀰漫性大B細胞和其他侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤):回顧性/觀察性研究結果:CD19CAR - T治療和檢查點封鎖在真實世界中的結果。《美國血液學學會學報》;2018年12月1 - 3日;加州聖地牙哥，摘要92。
https://www.reuters.com/article/us-gilead-lymphoma-yescarta/high-cost-gilead-cell-therapy-proves-durable-for-some-lymphoma-patients-idUSKBN1O10NG