原標題：NMPA | 體外診斷試劑相關問題答疑匯總（下）
截至2019年8月21日，國家藥品監督管理局器械審評中心發布158條醫療器械共性問題答疑，整理篩選了34條體外診斷試劑臨床試驗共性問題（含8月份最新發布1條）及15條常見科普問題，方便大家查看。
目錄
共性問題類
1.如何解決流行性感冒病毒檢測試劑臨床試驗中H5N1亞型病例難以獲得的問題？
2.體外診斷試劑產品技術要求附錄中主要原材料的供應商該如何填寫？
3.體外診斷試劑臨床試驗中如採用核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法作為對比方法進行比較研究，是否可以委託測試？
4.體外診斷試劑臨床試驗中能否使用凍存樣本？
5.體外診斷試劑產品說明書「標識的解釋」項涉及修改如何執行？
6.進口產品在國外上市時包含10個自選配置，銷售到中國只選配其中的3個，這種情況是否可以 ？
7.試劑盒說明書中的參考值涉及不同的年齡分布，應怎樣進行臨床試驗樣本選擇？
8.《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》中的產品是否可以用境外臨床試驗資料進行申報？臨床試驗是否還需在中國境內進行審批？
9.如何確定多項聯檢試劑是否可以作為同一註冊單元？
10.某產品具有均屬於《免於進行臨床試驗醫療器械目錄》的多種適用範圍，在產品註冊時應如何提供臨床評價資料？
11.三類醫療器械臨床試驗申請獲批後，是否可以認為臨床試驗方案同時也獲得批准？
12.國家參考品發布和更新後，不同註冊階段的試劑檢驗相關執行問題。
13.變更註冊增加規格型號，涉及到新的強制性標準時該如何處理？
14.是否可以採用與終產品相同的原材料進行生物相容性試驗？
15.關於體外診斷試劑綜述資料中第（五）部分編寫注意事項。
16.生物學試驗浸提介質種類有何注意事項？
17.體外診斷設備環境試驗要求。
18.一個產品是否允許有兩個原材料供應商？
19.醫療器械臨床試驗中的樣本量如何確定？
20.是否可以通過變更形式在試劑註冊單元中增加校準品、質控品？
21.體外診斷試劑產品有效期的確定。
22.國外實驗室出具的生物相容性試驗報告在中國註冊時是否認可？
23.體外診斷試劑註冊申報資料中臨床倫理文件的提交應注意哪些事項？
24.體外診斷試劑在進行臨床試驗時，如採用測序方法作為對比方法，針對測序方法應提供哪些臨床資料？
25.受理前技術諮詢注意事項及相關說明。
26.體外診斷試劑說明書的變化是否均需申請許可事項變更？
27.體外診斷試劑臨床試驗使用的試劑批次是否必須為檢驗批次，是否必須使用同一批次？
28.選擇體外診斷試劑臨床試驗機構除法規要求資質外還應考慮的因素有哪些？
29.關於體外診斷試劑臨床試驗入組病例樣本的常見問題。
30.2014年10月1日前獲批的醫療器械產品，如註冊產品標準發生變化，如何提出申請，能否通過註冊變更申請直接將標準轉換為產品技術要求？
31.關於體外診斷試劑臨床試驗對比試劑/方法的選擇。
32.關於醫療器械註冊受理前技術問題諮詢工作的相關解釋。
33.關於體外診斷試劑臨床試驗檢測結果不一致樣本的確認。
34.如何統計體外診斷試劑定量檢測產品臨床試驗數據 ？
01
如何解決流行性感冒病毒檢測試劑臨床試驗中H5N1亞型病例難以獲得的問題？
《流行性感冒病毒核酸/抗原檢測試劑註冊申報資料指導原則》已發布多年，根據指導原則要求在產品臨床試驗中要求對我國流行過的流感病毒亞型進行包容性或交叉反應的研究。近年來在我國少有人感染高致病性禽流感H5N1亞型的報導，申請人在相關產品臨床試驗過程中感染該病毒亞型的臨床病例獲得困難，基於以上情況，在產品分析性能評估充分驗證該病毒亞型檢出能力的前提下，臨床試驗過程中可不單獨收集感染該病毒亞型的臨床病例對產品進行包容性或交叉反應的研究。
02
體外診斷試劑產品技術要求附錄中主要原材料的供應商該如何填寫？
體外診斷試劑產品技術要求附錄中要求標註主要原材料的來源,如為外購應寫明供應商。此處的供應商應為原材料的生產商,而不是經銷商或代理商。相應的，註冊變更情形中主要原材料的供應商的變更是指原材料的生產商發生變化的情形。
03
體外診斷試劑臨床試驗中如採用核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法作為對比方法進行比較研究,是否可以委託測試？
對於某些目前臨床上尚不存在明確的臨床診斷「金標準」，亦無可比的同類產品上市的體外診斷試劑，臨床試驗研究者應依據現有臨床實踐和理論基礎，建立合理的方法，進行比較研究。對於部分體外診斷試劑，臨床試驗中採用核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法作為對比方法進行比較研究，這些方法非臨床常規檢測技術，需要專門的設備儀器和試驗條件，且臨床試驗機構可能不具備相關檢測條件。對於此類情況，申請人應儘可能選擇具備相應條件的臨床試驗機構開展臨床試驗，確無檢測條件的部分臨床試驗機構可將此部分測試委託給專門的測序機構、具備一定檢測資質的實驗室進行檢測，並對檢測結果進行認可。應提交臨床試驗機構與受委託機構的委託證明文件，並評價對比方法的方法學研究和整體質量。不得委託申請人的實驗室進行相關測試。
04
體外診斷試劑臨床試驗中能否使用凍存樣本？
體外診斷試劑產品臨床試驗中需使用符合入組標準的病例樣本進行試驗，在具體樣本入組時除注意病例的選擇外（此部分內容見共性問題「關於體外診斷試劑臨床試驗入組病例樣本的常見問題」），還應注意樣本的保存條件。原則上，臨床試驗樣本的使用應最大可能與試劑臨床使用過程中樣本的狀態一致，如臨床使用狀態為新鮮採集後檢測，則應考慮使用新鮮採集的樣本進行臨床試驗。如臨床使用過程中可能存在樣本保存過程（如一定條件下凍存），且說明書中樣本保存條件明確了相應的樣本保存條件及有效期，則臨床試驗中亦可納入部分相應保存條件下的樣本。無論使用新鮮採集樣本還是凍存樣本，均應確保入組樣本的保存條件和期限符合相應產品樣本保存的要求。
05
體外診斷試劑產品說明書「標識的解釋」項涉及修改如何執行？
按照《總局辦公廳關於體外診斷試劑說明書文字性變更有關問題的通知》（食藥監辦械管[2016]117號），體外診斷試劑說明書信息性內容的文字性變化可由註冊人自行修改，其中包括體外診斷試劑說明書「標識的解釋」項目，因註冊人按照YY/T0466系列標準完善體外診斷試劑說明書中相應標識的解釋內容，導致該項內容變化，但不涉及其他需辦理許可事項變更的情況，註冊人應自行修改。此處YY/T0466系列標準可為YY/T0466系列標準或其對應的ISO 15223標準。如註冊人自行修改，應在延續註冊時予以說明。
06
進口產品在國外上市時包含10個自選配置，銷售到中國只選配其中的3個，這種情況是否可以？
境外產品在我國註冊申報時，所申請的範圍不得超過境外批准的範圍。如僅申報其中一部分，當申報部分可實現獨立應用，並能確保安全、有效性時，可在境外批准範圍上進行刪減。
07
試劑盒說明書中的參考值涉及不同的年齡分布，應怎樣進行臨床試驗樣本選擇？
臨床試驗設計過程中，納入病例數除關注總體病例數、陽性和陰性病例數分布、幹擾病例外，還應關注必要的病例分組、分層的需求。如試劑盒參考值在不同年齡段人群中有不同區間，在病例納入時，應考慮不同年齡段人群的差異，分別納入有統計學意義數量的不同年齡段人群，每個分段的人群中陽性和陰性病例比例應均衡。如參考值年齡分段較多，按照上述要求入組的總體病例數可能高於《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》規定的最低樣本量的要求。
08
《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》中的產品是否可以用境外臨床試驗資料進行申報？臨床試驗是否還需在中國境內進行審批？
根據2018年1月發布的《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》，列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》（下稱《目錄》）的醫療器械，亦可按照上述指導原則要求用境外臨床試驗數據進行申報。對於產品境外臨床試驗資料不符合相應要求，仍需在中國境內進行臨床試驗的《目錄》中產品，臨床試驗仍需審批後方能開展。
09
如何確定多項聯檢試劑是否可以作為同一註冊單元？
多項標物聯合檢測，首先應考慮多項標物是否存在協同診斷意義，聯檢產品應能夠針對統一的適用人群、適應症，考慮臨床應用的聯合檢測需求和必要性。無協同診斷意義的多項標物不建議設計為聯檢試劑。對於多項聯檢試劑盒不同的排列組合，可作為同一註冊單元。不同組合的情形僅限於各單項的檢測反應體系之間相對獨立，不相混合的情況。如：毒品檢測試紙條，五項單項檢測試紙條和其中三項或四項的聯檢卡，對於產品本身來講，無論是聯檢還是拆分，其單項檢測之間相對獨立互不幹擾，性能不存在差異，如果作為同一註冊單元，提交所有五項的所有技術資料能夠涵蓋所有產品。對於不同組合的聯檢試劑盒，可以將產品名稱統一為與產品相關的適應症名稱，如包含三項的聯檢試劑與五項聯檢試劑作為同一註冊單元，命名為多項毒品聯合測定試劑盒（膠體金法）。但是單項檢測試劑盒因產品名稱及用途等無法與多項檢測試劑盒統一，不建議與多項聯檢試劑作為同一註冊單元。又如:晶片雜交法的多項檢測試劑、每個被檢物(待測基因)單管反應的PCR方法的多項檢測試劑。但各被測物反應體系相混合的情況，不屬於上述情形，如多個被檢物混合在一管反應體系中的PCR試劑等。如產品註冊單元中包含多項聯檢的不同組合，則註冊檢驗/委託檢驗和臨床評價等應使用最全項目組合的規格進行，產品性能研究資料應覆蓋所有被測物。
10
某產品具有均屬於《免於進行臨床試驗醫療器械目錄》的多種適用範圍，在產品註冊時應如何提供臨床評價資料？
根據2018年1月發布的《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》，列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》（下稱《目錄》）的醫療器械，亦可按照上述指導原則要求用境外臨床試驗數據進行申報。對於產品境外臨床試驗資料不符合相應要求，仍需在中國境內進行臨床試驗的《目錄》中產品，臨床試驗仍需審批後方能開展。
11
三類醫療器械臨床試驗申請獲批後，是否可以認為臨床試驗方案同時也獲得批准？
第三類高風險醫療器械臨床試驗審批的定位是依申請做出是否同意開展臨床試驗的決定，目的是保障受試者權益，審查重點是產品的臨床前研究、臨床受益與風險分析。臨床方案的設計可能會影響到臨床試驗給受試者帶來的風險和受益，因此臨床試驗方案是臨床試驗審批申請的審核內容之一。但是，臨床試驗審批程序並不對申請人提交的臨床試驗方案進行最終確認。申請人可以參考醫療器械臨床試驗審批以及註冊申報過程中與審評審批人員的溝通交流情況，按照《醫療器械臨床試驗質量管理規範》要求對臨床試驗方案進行修訂完善，技術審評機構也會在後續的審評審批過程中對產品的安全性、有效性進行綜合評價。
12
國家參考品發布和更新後，不同註冊階段的試劑檢驗相關執行問題？
《體外診斷試劑註冊管理辦法》（5號令）第二十五條規定「有國家標準品、參考品的產品應當使用國家標準品、參考品進行註冊檢驗。」 《國家食品藥品監督管理總局關於公布體外診斷試劑註冊申報資料要求和批准證明文件格式的公告》（2014年第44號）附件4《體外診斷試劑延續註冊申報資料要求及說明》要求：「如有國家標準品、參考品發布或者更新的，應提供產品能夠符合國家標準品、參考品要求的產品檢驗報告。產品檢驗報告可以是自檢報告、委託檢驗報告或符合相應通知規定的檢驗報告。」
基於以上要求，體外診斷試劑產品註冊申報和延續註冊時，如有適用的國家標準品、參考品發布或者更新的（以國家標準品、參考品公開的說明書為依據，判斷其對產品的適用性），均應符合國家參考品要求。其中，產品註冊申報時，如檢驗收樣日期前國家標準品、參考品已發布或更新，應使用國家標準品、參考品進行註冊檢驗或委託檢驗並符合其要求；延續註冊時，如延續申請受理日期前國家標準品、參考品已發布或更新，應使用國家標準品、參考品進行自檢或委託檢驗並符合其要求。如產品已獲得醫療器械註冊證，亦可通過許可事項變更申請形式，修訂產品技術要求中對新發布的國家標準品、參考品的符合性要求，提交產品符合國家標準品、參考品的自檢報告或委託檢驗報告。
13
變更註冊增加規格型號，涉及到新的強制性標準時該如何處理？
產品變更註冊增加規格型號（原有A、B兩個型號未發生變化，新增C、D型號），同時涉及到新的強制性標準發布或修訂，原有型號是否需要針對新標準進行檢測？產品技術要求是否需要增加新標準的要求？
許可事項變更增加新型號，對於新增強制性標準，僅需要提交證明C、D滿足新的強制性標準的檢測報告，不在產品技術要求中增加新強制性標準的內容。註冊人應確保，自新的強制性標準實施之日起，A、B也能夠滿足新標準的要求。
如果在產品技術要求中增加新強制性標準的內容，還應提交證明A、B也滿足新強制性標準要求的檢測報告。可在延續註冊時修改產品技術要求，增加新版強制性標準的內容，並提交證明A、B也滿足新強制性標準要求的檢測報告。
14
是否可以採用與終產品相同的原材料進行生物相容性試驗？
生物學評價應考慮產品製造所用材料、預期的添加劑、工藝汙染物和殘留物、可濾瀝物質、降解產物、最終產品的物理特性、各個組件及他們在最終產品中的相互作用、包裝材料和保存介質對生物相容性的影響等因素，因此產品的生物相容性試驗原則上應採用終產品進行，或採用取自最終產品上有代表性的樣品。如採用終產品進行試驗不可行，可考慮採用與終產品以相同的工藝過程製得的試樣進行試驗，但需對試樣的代表性進行充分的分析論證。
另外，當一個器械上有不同的組成材料時，在選擇試驗樣品時應考慮不同成分間可能存在的化學反應，以及不同成分對人體的綜合作用。但若醫療器械不同組件與人體接觸性質和接觸時間不同，應考慮分別進行生物學試驗。
15
關於體外診斷試劑綜述資料中第（五）部分編寫注意事項？
體外診斷試劑註冊申報資料中綜述資料第（五）部分：「其他」內容的編寫往往容易被忽視，該部分內容是對擬申報產品創新性和已上市同類產品情況的總結，包括同類產品在國內外批准上市的情況、相關產品所採用的技術方法及臨床應用情況，申請註冊產品與國內外同類產品的異同等。對於新研製的體外診斷試劑產品，需要提供被測物與預期適用的臨床適應症之間關係的文獻資料。
如境內、外已有同類產品上市，申請人應說明已上市同類產品的註冊人、產品名稱以及數量，並比較擬申報產品與同類產品在技術方法、產品性能及臨床應用情況等方面的異同，在境內外臨床使用的情況等。
如境內、外尚無同類產品上市，或申報產品改變常規預期用途並具有新的臨床診斷意義，申請人需提供被測物與預期的臨床適應症之間關係的文獻資料，包括相關指南性文件、專家共識等。
16
生物學試驗浸提介質種類有何注意事項？
參照GB/T 16886系列標準的規定，開展生物學試驗時，所選擇浸提介質應與最終產品的特性和使用以及試驗目的相適應，考慮器械材料的材料化學特性、可溶出物質或殘留物。對於細胞毒性試驗，由於含血清培養基是支持試驗體系中細胞生長的必需介質，且具有浸提極性和非極性兩種物質的能力，應當考慮作為細胞毒性試驗首選浸提介質，此種情況下可僅選用含血清培養基一種浸提介質。對於致敏試驗、刺激或皮內反應試驗、急性全身毒性試驗等項目，需考慮選擇極性、非極性兩種浸提介質；對於遺傳毒性試驗，根據GB/T 16886.3標準規定，適當時，應使用兩種適宜的浸提溶劑，一種是極性溶劑，另一種是非極性溶劑或適合於醫療器械性質和使用的液體，兩種溶劑均應與試驗系統相容。
17
體外診斷設備環境試驗要求？
體外診斷設備一般在其說明書或者標籤中對其使用環境條件進行了限定，因此無論境內產品還是進口產品，申請產品註冊的體外診斷設備和已批准產品的使用環境條件有變化提出變更或者說明書更改告知時，均需提交產品進行環境試驗的相關驗證資料，以證明申報產品在其聲稱環境條件下的安全性和有效性。
1.申報產品具有適用的強制性標準，且標準中引用了GB/T 14710，環境試驗應當作為產品技術要求的內容，參照強制性標準的要求進行引用，一般無需詳細列明各實驗條件，僅需寫明「應當符合GB/T 14710適用章節的內容」，註冊檢驗報告中應包含環境試驗的內容。
2.申報產品無適用的強制性標準，可提交下述形式之一的文件作為環境條件對產品安全性有效性無影響的驗證資料，而產品技術要求中無需引用GB/T 14710：
（1）包含環境試驗的註冊檢驗報告。
（2）環境試驗的委託檢驗報告。
（3）環境條件對產品安全性有效性無影響的研究資料，包括：氣候環境條件（溫度、溼度），機械環境條件（振動、碰撞），運輸條件，電源適應能力等內容。
18
一個產品是否允許有兩個原材料供應商？
申報資料中需要對產品原材料供應商予以明確，如果同一種原材料有兩家原材料供應商，申請人需對兩家供應商所提供的原材料分別進行採購控制（涉及的申報資料包括原材料供應商與產品生產企業的質量協議、原材料質量控制標準、原材料檢測報告、原材料供應商資質證明等），對不同來源原材料製成的產品分別進行性能驗證/確認和風險評估（包括生物相容性評價），以確保兩種來源原材料製成的產品性能一致，且均符合安全有效性要求。必要時，產品生產企業還需要對原材料供應商進行現場審核。
19
醫療器械臨床試驗中的樣本量如何確定？
試驗樣本量以試驗的主要評價指標來確定。需在臨床試驗方案中說明確定樣本量的相關要素和樣本量的具體計算方法。
確定樣本量的相關要素包括臨床試驗的設計類型和比較類型、主要評價指標的類型和定義、主要評價指標有臨床實際意義的界值δ（如適用）、主要評價指標的相關參數（如預期有效率、均值、標準差等）、Ⅰ類錯誤率α和Ⅱ類錯誤率β以及預期的受試者脫落比例等。
主要評價指標的相關參數依據已公開發表的資料或探索性試驗的結果來估算，需要在臨床試驗方案中明確這些估計值的來源依據。如主動脈覆膜支架的非劣效試驗設計，一般建議α取雙側0.05，β不大於0.20。
具體可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。對於相關指導原則中對於樣本量有明確規定的醫療器械，還需考慮按照指導原則中的相應要求。
20
是否可以通過變更形式在試劑註冊單元中增加校準品、質控品？
申請人如要在原不包含校準品、質控品的體外診斷試劑註冊單元中增加校準品和/或質控品，在以下情況下可以通過許可事項變更方式申請：應能夠提供證據，證明申請增加的校準品和/或質控品確為該試劑註冊申報時配套使用的校準品和質控品，增加的校準品和/或質控品在原產品反應體系和檢驗過程中與原註冊產品匹配使用，註冊單元內增加校準品和/或質控品不改變原產品的溯源和質量控制方式，產品註冊時質量體系應能覆蓋擬增加校準品與質控品。證明性資料可包括但不限於：試劑產品註冊檢驗時使用擬增加校準品與質控品的證明、質量體系覆蓋證明、原註冊資料中能夠證明上述內容的資料等。否則不能通過許可事項變更形式在原註冊單元中增加校準品和/或質控品。
21
體外診斷試劑產品有效期的確定？
體外診斷試劑產品貨架有效期應依據實時穩定性研究資料確定，實時穩定性研究試驗應於註冊申報前完成，並依據試驗結果確定產品有效期。實時穩定性研究應包括至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期後的試驗資料。同時，應充分考慮產品在儲存、運輸、使用過程中的不利條件，進行相應的穩定性研究。如註冊申報時實時穩定性研究仍繼續，可在註冊申報時依據已進行的試驗確定有效期，並可在後續完成相應穩定性研究後，通過變更申請延長有效期。
22
國外實驗室出具的生物相容性試驗報告在中國註冊時是否認可？
國外實驗室出具的生物學試驗報告，應附有國外實驗室表明其符合GLP實驗室要求的質量保證文件。若滿足相關技術要求（如GB/T 16886/ISO 10993系列標準），則可以作為支持醫療器械生物學評價的生物學試驗資料提交。
23
體外診斷試劑註冊申報資料中臨床倫理文件的提交應注意哪些事項？
體外診斷試劑註冊申報時，臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則，必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。在該部分申報資料中，應提交倫理委員會的審查意見，以及受試者的知情同意書樣本。倫理委員會同意開展臨床試驗的書面意見應提交原件，由倫理委員會蓋章，應寫明方案版本號和版本日期，應注意產品信息和臨床試驗信息與實際臨床情況的一致性。如在試驗過程中發生方案修改，應經過倫理委員會的同意，並提交倫理委員會對方案修改的意見。進行臨床試驗的機構均應提交倫理委員會的審查意見，如特殊醫療機構（例如疾控中心等）確無倫理委員會，則應由機構出具相關的情況說明，以及對倫理方面的意見。如臨床試驗經倫理委員會審查和批准後免於受試者的知情同意，應在倫理委員會書面意見中明確免於知情同意，應避免出現實際試驗免於知情同意，但倫理委員會的書面意見中仍出現知情同意書的情況。
24
體外診斷試劑在進行臨床試驗時，如採用測序方法作為對比方法，針對測序方法應提供哪些臨床資料？
1. 信息性內容：採用測序方法時，臨床試驗資料中應提供測序方法的相關信息。
1.1 應提供測序方法原理、測序儀型號、測序試劑及消耗品的相關信息；
1.2 應提供測序方法所用引物相關信息，如基因區段選擇，分子量、純度、功能性實驗等資料。引物設計應合理涵蓋考核試劑擴增的靶核酸區段、位點、及所有突變類型。
2. 方法學驗證信息
2.1 對所選測序方法的分析性能進行合理驗證，尤其是最低檢測限的確認，建議將所選測序方法與申報試劑的相關性能進行適當比對分析。
2.2 測序方法應建立合理的陽性質控品和陰性質控品對臨床樣本的檢測結果進行質量控制。
3.測序結果信息
除結果數據表中的測序結果外，應提交有代表性的樣本測序圖譜及結果分析資料。
25
受理前技術諮詢注意事項及相關說明？
為了提高受理前技術諮詢工作的質量，我中心對該項工作中遇見的問題進行了梳理，並作出相關說明：
一、請按照《關於啟用總局行政受理服務大廳網上預約受理系統的公告》（第192號）的要求進行用戶註冊，登錄預約系統進行預約。
二、器審中心會定期發布《醫療器械註冊受理前技術問題諮詢工作安排的公告》，請按照公告的相關諮詢部門的時間安排進行預約，並按預約須知的要求填寫並上傳「醫療器械技術審評中心諮詢登記表」，所諮詢問題的內容應與相關諮詢部門的職能一致，請合理安排諮詢時間。
三、中心會提前將預約時所填寫的諮詢登記表發至相關諮詢部門，各部門會提前將所需回答的問題進行溝通匯總，在諮詢日當天將所有預約的諮詢登記錶帶到諮詢現場，針對預約諮詢內容進行解答，現場答疑僅限於預約時所填寫的諮詢登記表中的5個問題。
四、未預約或未預約成功的，行政相對人可按相關要求現場取號，領取並填寫、提交「醫療器械技術審評中心諮詢登記表」（最多填寫5個諮詢問題），待中心電話回復。
26
體外診斷試劑說明書的變化是否均需申請許可事項變更？
體外診斷試劑產品說明書的內容變化包括兩種情況：信息性內容的文字性變化和其他內容變化。
（一）信息性內容的文字性變化
依據《總局辦公廳關於體外診斷試劑說明書文字性變更有關問題的通知》（食藥監辦械管〔2016〕117號），信息性內容的文字性變化可由申請人自行修改。
具體內容包括：
【基本信息】項目中體外診斷試劑的註冊人或者生產企業聯繫方式、售後服務單位名稱及聯繫方式、生產許可證編號或者生產備案憑證編號的變化、進口體外診斷試劑代理人聯繫方式的變化。其中，生產許可證編號或者生產備案憑證編號應在相應省級食品藥品監督管理部門發放生產許可證或者生產備案憑證後再行修改。
【醫療器械註冊證編號/產品技術要求編號】項目，在相應食品藥品監督管理部門發放醫療器械註冊證後，導致該項內容變化的情況，註冊人應自行修改。
【標識的解釋】項目，因註冊人按照YY/T 0466系列標準完善體外診斷試劑說明書中相應標識的解釋內容，導致該項內容變化，但不涉及其他需辦理許可事項變更的情況，註冊人應自行修改。
【主要組成成分】中列明，必須配套使用的醫療器械或體外診斷試劑，由於相應食品藥品監督管理部門發放醫療器械註冊證/備案憑證後，導致說明書中載明的配套使用的醫療器械或體外診斷試劑註冊證編號/備案憑證編號發生變化的情況，註冊人應自行修改。
（二）其他內容變化
作為註冊證附件，體外診斷試劑說明書的內容應視為註冊證載明內容，除上述信息性內容外，其他內容變化應通過許可事項變更申請進行修改。
說明書更改告知不適用於體外診斷試劑。
27
體外診斷試劑臨床試驗使用的試劑批次是否必須為檢驗批次，是否必須使用同一批次？
擬申報試劑註冊檢驗合格後可使用檢驗批次或非檢驗批次進行臨床試驗，臨床試驗報告中應明確註明各機構所使用的試劑批號，如臨床試驗持續時間較長，可以根據實際情況使用多個批次。但應注意，體外診斷試劑臨床試驗、註冊檢驗和分析性能評估等前期研究中使用的試劑應為在符合醫療器械生產質量管理體系的條件下生產的批次，生產批次的生產量應足夠。對於境內產品，如臨床試驗批次、註冊檢驗批次及臨床前研究批次不同，應說明原因及具體的生產批次的情況。
28
選擇體外診斷試劑臨床試驗機構除法規要求資質外還應考慮的因素有哪些？
選擇體外診斷試劑臨床試驗機構，除參照法規資質要求外，還應同時關注臨床試驗機構是否具備開展臨床試驗的條件和能力。首先，臨床試驗機構應具備開展相應檢測項目的能力，應熟悉擬考核產品相應檢測項目，日常開展相應檢測。如為新產品新標誌物，亦應選擇熟悉相應方法或同類其他檢測，並常規開展相關疾病診療工作的機構開展試驗。對機構檢測能力的評價應包括實驗室條件及人員。其次，所選機構應能收集足夠的適應症人群入組進行試驗，選擇對於產品特定適應症具備相應學科優勢的機構開展試驗。另外，臨床試驗機構應能夠確保配合註冊申報過程，包括進行必要的補充試驗，配合臨床試驗核查等。
29
關於體外診斷試劑臨床試驗入組病例樣本的常見問題？
1.關於入組病例要求
臨床試驗中的臨床樣本是指按照臨床試驗方案進行入組的病例,所有入組病例應唯一且可溯源,病例入組應涵蓋產品預期用途及幹擾因素,充分考慮產品臨床使用過程中聲稱的適應症及可能存在的幹擾因素。臨床樣本應儘可能使用前瞻性樣本，如有必要可使用部分回顧性樣本，但同樣應能夠對病例進行溯源，並建議在臨床試驗方案中說明使用回顧性樣本的理由。
2.關於總體樣本例數要求
臨床樣本的總體例數應符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的基本要求。其中陽性樣本、陰性樣本及幹擾樣本的分布應能夠滿足各臨床機構分別統計及總體統計的要求，能夠充分驗證產品的臨床性能，產品的預期用途應得到有效驗證。
3.關於聯檢產品樣本例數要求
對於多項聯檢產品，如多項毒品檢測試劑，其臨床樣本應能夠滿足每項待測物的總樣本數均符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，且樣本分布合理，能夠對該項檢測進行統計分析並驗證其臨床性能。
4. 關於多位點基因突變檢測產品樣本例數要求
對於多位點基因突變檢測的產品，其臨床總樣本例數應符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，其中每個型別陽性樣本、陰性樣本例數均應滿足統計學意義，應能充分驗證各型別檢測的臨床性能。對於其中臨床罕見型別，其臨床樣本中陽性樣本可酌情減少，但應確保一定例數進行較充分的臨床性能驗證。
5.關於用於罕見病檢測的體外診斷試劑的臨床減免
用於罕見病檢測的體外診斷試劑產品，臨床陽性樣本可酌情減免，臨床總陽性樣本數應具有統計學意義。
6.關於臨床樣本類型的要求
樣本類型應與說明書聲稱一致,對於涵蓋不同樣本類型的情況，如果產品聲稱的不同樣本類型具有可比性，如血清、血漿，應以一種樣本類型為主，樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》要求進行臨床試驗，同時增加其他類型樣本與上述樣本比對的臨床試驗，比對樣本例數應滿足第三類產品至少為200例、第二類產品至少為100例的要求,並在至少2家(含2家)臨床試驗機構開展臨床試驗；如不同的樣本類型不具有可比性，一種樣本類型樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》要求，其餘樣本類型與對比試劑同樣進行樣本比對，每種樣本類型與上述情況相比酌情增加。
30
2014年10月1日前獲批的醫療器械產品，如註冊產品標準發生變化，如何提出申請，能否通過註冊變更申請直接將標準轉換為產品技術要求？
申請人可按照「產品技術要求變更」提出許可事項變更申請，提交註冊產品標準更改單，不能直接通過註冊變更申請將註冊產品標準轉換為產品技術要求。產品技術要求在產品延續註冊批准後配發。
31
關於體外診斷試劑臨床試驗對比試劑/方法的選擇？
依據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》規定,對於新研製體外診斷試劑，採用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的「金標準」進行盲法同步比較；對於「已有同品種批准上市」的產品，可選擇已上市產品作為對比試劑。
應充分了解所選擇產品/方法的技術信息及性能，如方法學、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、陽性判斷值或參考區間等，充分考慮對比試劑/方法與試驗用體外診斷試劑的可比性，選擇適當的對比試劑/方法進行試驗，以便通過比對驗證試驗用體外診斷試劑的臨床性能。
32
關於醫療器械註冊受理前技術問題諮詢工作的相關解釋？
一、預約方式
自2017年10月20日起中心不再接受現場取號諮詢，採用網上預約的方式。
二、合理選擇諮詢部門
行政相對人須按照中心發布的諮詢工作安排公告選擇相應審評部門。
三、預約須知
網上預約時必須嚴格按照網約須知的要求填寫並上傳「醫療器械技術審評中心諮詢登記表」（最多填寫5個諮詢問題），表單填寫不符合要求的視為網約無效。
預約成功後具體諮詢人員持委託書和有效身份證於諮詢當日13:00-14:30到總局行政受理服務大廳現場取預約號，憑所取預約號在現場等候諮詢。爽約限制按照《關於啟用總局行政受理服務大廳網上預約受理系統的公告》（第192號）執行。
四、其他方式
未預約或未預約成功的行政相對人可於諮詢當日按相關要求現場取號，領取並填寫、提交「醫療器械技術審評中心諮詢登記表」（最多填寫5個諮詢問題），待中心電話回復。
33
關於體外診斷試劑臨床試驗檢測結果不一致樣本的確認？
臨床試驗方案中應明確試驗用體外診斷試劑和對比試劑檢測結果不一致樣本的判定依據，對臨床試驗中判定為檢測結果不一致的樣本應採用「金標準」或其他合理的方法進行覆核，方案中應明確用於覆核的「金標準」或方法。臨床試驗報告中應給出最終確認的結果或判定，如無需覆核，應詳細說明理由。
34
如何統計體外診斷試劑定量檢測產品臨床試驗數據？
對於定量檢測產品，其臨床試驗結果應依據產品的檢測性能選擇回歸分析等適宜的統計分析方法，在合理的置信區間，考察兩種試劑結果是否呈顯著相關性，定量值結果是否存在顯著統計學差異。如有可能，建議應考慮到在不同的樣本濃度區間試劑的性能可能存在的差異，對總體濃度範圍進行區間分層統計，對不同濃度區間內的結果進行相關性分析以更好的驗證兩種試劑的相關性。返回搜狐，查看更多
責任編輯：