人類首張!顛覆想像!我國學者拍到「藥物擊靶」顯微鏡照

蛋白質的照片拍攝困難，先是晶體衍射法，再是冷凍電鏡的方法，但是至今仍不是所有的蛋白都能拍攝成功。原因是都必須要讓蛋白排列成有序的陣列，才能滿足成像要求。

◎ 科技日報記者 張佳星

8月5日，《科學·進展》期刊發表我國學者論文，其上登載了一張「藥物擊靶」顯微鏡照片。照片顯示：當藥物分子（硫黃素T）要與生命體內的靶蛋白結合、起藥效時，不是像人們想像的單個分子去結合蛋白，而是自動像「樂高積木」一樣組裝後，合力「擊靶」，這種「機靈勁兒」與之前人們的想像完全不同。

本以為它隻身赴命，沒想到它兩兩成對、湊四成團、甚至6人成伍……

這個新發現可能帶來哪些顛覆性改變？為什麼之前沒拍到過這樣的照片？藥物分子又靠什麼像「樂高」一樣自動組裝？帶著這些問題，8月12日，科技日報記者專訪了論文通訊作者之一的中國醫學科科學院基礎醫學研究所副研究員王晨軒。

首張顯微鏡照片究竟能看到什麼？

俗話說：外行看熱鬧，內行看門道。

一張照片能傳遞哪些信息？全靠怎麼看。

「教科書中有一個經典的『鎖鑰模型』，是說藥物分子能夠『擊靶』必須要和蛋白嚴絲合縫，像一把鑰匙開一把鎖，但現在的顯微鏡觀測結果表明，藥物分子用寡聚態的方式『工作』，或許我們只需要半個鑰匙就能開鎖。」王晨軒對科技日報介紹，這是科學家首次直觀看到「藥物擊靶」的狀態，可用於指導藥物分子的設計。

研究團隊發現藥物（硫黃素T）在受體蛋白表面上的結合結構以寡聚態存在

先說這張照片的主角。它們是藥物分子硫黃素T，和它的靶點分子——胰澱素蛋白（澱粉樣蛋白的一種）。

為什麼選擇這兩個主角做研究？王晨軒說，作為生命大分子，蛋白質一旦出錯經常會「纏繞」錯亂，從正確的摺疊構象向錯誤的摺疊構象轉變，最後形成澱粉樣的沉澱，因此澱粉樣蛋白和很多疾病相關。

人們最耳熟能詳的是澱粉樣蛋白是β-澱粉樣蛋白，它被發現在老年痴呆症患者的神經細胞中頻繁出現，很多藥企花巨資想研究怎麼讓這些澱粉樣沉澱消失，至今都沒有成功。

還有二型糖尿病、亨廷頓舞蹈症等等，這些疾病中都有澱粉樣蛋白的身影。因此研究它們與藥物分子的作用機理對很多疾病有幫助。

硫黃素T正是能和這些「病態」澱粉樣蛋白特異性結合的分子，而且它還有顯色的優勢。

這對照片上的主角，實際上背後關聯的是很多現在沒有解決辦法的疾病。

照片中的主角幹啥了？

硫黃素T兩兩成對、湊四成團、甚至6人成伍。用學術的說法是：研究團隊發現硫黃素T在受體蛋白表面上的結合結構以四種寡聚態存在，即二聚體（頭尾相接）、二聚體（肩並肩相接）、四聚體、六聚體。

看到這樣一幕為啥要激動？這就是藥物分子能像「樂高」積木自動組裝拼接的最好證據！

沒看到之前，人們要麼認為藥物分子只能「單著」，要麼靠「盲算」揣測它們的結合，但是壓根沒證據，也就更無法指導實踐了。而之後，藥物設計者，可以大膽地將選擇性寡聚效應應用於藥物分子的結構設計與優化中，通過理解藥物的寡聚化機理並操縱寡聚結構，以藥物團簇而不是藥物單分子為「單元」靶向受體蛋白。

顯微鏡照怎麼拍出來的？

面對首張「藥物擊靶」顯微鏡照，很多人會問：為什麼以前拍不出來？

答：設備和方法達不到要求。

蛋白質的照片拍攝困難，先是晶體衍射法，再是冷凍電鏡的方法，但是至今仍不是所有的蛋白都能拍攝成功。原因是都必須要讓蛋白排列成有序的陣列，才能滿足成像要求。

「這就好比，只有閱兵式上的解放軍方陣才能成像，而後面的群眾大聯歡方陣是拍不上的。」王晨軒打了個特別形象的比方，因此要拍攝和藥物分子結合的蛋白分子，就要用新的拍攝設備。

掃描隧道顯微鏡勇擔重任。「它最初是物理學家用來探測原子、亞原子的微觀結構，具有超高的分辨能力。」王晨軒說，把物理設備引進生物領域是上世紀90年代的事情，需要完成對設備的硬體、軟體、算法的全新研製，中國團隊在國際上是較早進入這一領域的。

由於它是通過量子力學中的隧穿效應，通過記錄穿越樣品的電子直接捕捉蛋白質和藥物分子的「模樣」。最開始的掃描隧道顯微鏡操作必須在真空中。

中國科學家團隊很早解決了常態下用掃描隧道顯微鏡觀測的問題，在世界上首次使用了掃描隧道顯微鏡，實現了在大氣室溫下對化學分子的觀察。

「國內學者經過幾代人的不斷傳承，持續改造設備、開發新的這種數據採集方法，我們才充分展示它的能力。」王晨軒說。

為了拍攝首張「藥物擊靶」顯微鏡照，醫科院基礎所王晨軒、於蘭蘭、張文博，與國家納米科學中心的王琛、楊延蓮、方巧君團隊等幾代科研人打磨多年，不僅發明了蛋白質對基底的吸附技術、分子伴侶的固定技術、掃描探針的脈衝技術等一系列專利技術，還對整個「拍照」的流程進行優化和摸索。

「整套（拍照）技術非常複雜，很難形成照搬流程，只能像是匠人之間的口口相傳，需要知識、經驗和揣摩，專業人員可能需要一年或者幾年的訓練時間跟著走下來，才能系統掌握。」王晨軒說。

俗話說，「臺上一分鐘，臺下十年功」。首張「藥物擊靶」顯微鏡照不僅凝結了幾代人對這一領域的積累，而且是一個集結了生物、物理、成像等多學科人才的團隊多年創新的呈現。

臨床價值逐漸顯現：藥物合成或指數級簡化

看到了藥物分子會「玩樂高」，對現實有什麼意義嗎？

答：能簡化藥物合成路徑。「藥物設計是個『配鑰匙』的過程。人們已知一個疾病相關的蛋白質結構，想設計一種反向性的藥物，需要有機化學家、計算機輔助藥物設計的理論化學家等一起構築一個和蛋白質活性中心匹配的足夠大的鑰匙才能工作。」王晨軒對科技日報解釋，藥物合成越長越難，每個基團像「粘胳膊」一樣，到了產業化的時候對工藝的要求更是指數級的增加。如果藥物其實只需要合成原來的很小一段，1/4或者是1/8，那麼難度將大大降低。

在生產一頭，藥物合成指數級簡化；在進入身體裡發揮功效時，也會事半功倍。

「小分子到體內，能夠穿過一些大分子過不去的屏障。」王晨軒介紹，比如一個抗腫瘤的藥物，要進入實體瘤是很困難的。因為實體瘤內部高度液化，壓強非常大，大分子根本無法抵達，但小分子就不一樣了，能夠自由擴散，直接到達作用位點，組裝後再起作用，將起到更好的療效。

「我們清楚地在顯微鏡中觀察到藥物分子的4種寡聚態，這提示我們藥物設計時應考量藥物團簇時發揮作用的基本單元。」王晨軒說，所以藥物設計應該把分子之間的作用考慮進去。

具體到實際工作中，王晨軒認為還有很多理論需要完善。例如，進一步地研究可以對老藥物進行排查，根據以往的藥物數據，來證明它和蛋白質相互作用的方法，是以哪種有序結構存在的。

「我們同時需要明確藥物分子結合所需的能量，我們就可以通過能量來控制分子是以2聚態形式還是其它寡聚態形式存在了。」王晨軒說，其中還涉及到很多物理化學領域的理論予以支持。

要大大簡化現有的藥物設計程序還有很長的路要走。王晨軒說，這張顯微鏡照片證明了這個路徑的可行性。團隊的研究提供了一個工具、一套理論的基礎，但具體如何實現，如何在此基礎上理論聯繫實際，真正運用到臨床藥物的研發中，還需要很多工作的開展。

建築學有LESS IS MORE（少即是多、簡單就是美）的理念。首張「藥物擊靶」顯微鏡照告訴我們，這個理念對於藥物設計或許同樣適用。

【注】該研究工作得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程、國家自然科學基金、醫學分子生物學國家重點實驗室自主研究課題、中央高校基本科研專項資金等項目的資助。

來源：科技日報 文中圖片均由作者提供

編輯：嶽靚

審核：朱麗

終審：冷文生