掃描隧道顯微鏡助力「藥物擊靶」可視化:原來藥物分子也會「玩樂高」

　　8月5日，Science Advances期刊發表我國學者論文，其上登載了一張「藥物擊靶」顯微鏡照片。據論文通訊作者之一的中國醫學科科學院基礎醫學研究所副研究員王晨軒介紹，這是科學家首次直觀看到「藥物擊靶」的狀態，可用於指導藥物分子的設計。

　　照片顯示：當藥物分子(硫黃素T)要與生命體內的靶蛋白結合、起藥效時，不是像人們想像的單個分子去結合蛋白，而是自動像「樂高積木」一樣組裝後，合力「擊靶」，這種「機靈勁兒」與之前人們的想像完全不同。

　　本以為它隻身赴命，沒想到它兩兩成對、湊四成團、甚至6人成伍……這個新發現可能帶來哪些顛覆性改變？據王晨軒介紹：「教科書中有一個經典的『鎖鑰模型』，是說藥物分子能夠『擊靶』必須要和蛋白嚴絲合縫，像一把鑰匙開一把鎖，但現在的顯微鏡觀測結果表明，藥物分子用寡聚態的方式『工作』，或許我們只需要半個鑰匙就能開鎖。」

　　「藥物設計是個『配鑰匙』的過程。人們已知一個疾病相關的蛋白質結構，想設計一種反向性的藥物，需要有機化學家、計算機輔助藥物設計的理論化學家等一起構築一個和蛋白質活性中心匹配的足夠大的鑰匙才能工作。藥物合成越長越難，每個基團像「粘胳膊」一樣，到了產業化的時候對工藝的要求更是指數級的增加。如果藥物其實只需要合成原來的很小一段，1/4或者是1/8，那麼難度將大大降低。此發現可以簡化藥物合成路徑。

　　據悉，蛋白質的照片拍攝很困難，先是晶體衍射法，再是冷凍電鏡的方法，但是至今仍不是所有的蛋白都能拍攝成功，原因是都必須要讓蛋白排列成有序的陣列，才能滿足成像要求。「這就好比，只有閱兵式上的解放軍方陣才能成像，而後面的群眾大聯歡方陣是拍不上的。」王晨軒打了個特別形象地比方，因此要拍攝和藥物分子結合的蛋白分子，就要用新的拍攝設備。

　　掃描隧道顯微鏡勇最初是物理學家用來探測原子、亞原子的微觀結構，具有超高的分辨能力。王晨軒說，把物理設備引進生物領域是上世紀90年代的事情，需要完成對設備的硬體、軟體、算法的全新研製，中國團隊在國際上是較早進入這一領域的。

　　由於它是通過量子力學中的隧穿效應，通過記錄穿越樣品的電子直接捕捉蛋白質和藥物分子的「模樣」，最開始的掃描隧道顯微鏡操作必須在真空中。中國科學家團隊很早解決了常態下用掃描隧道顯微鏡觀測的問題，在世界上首次使用了掃描隧道顯微鏡，實現了在大氣室溫下對化學分子的觀察。

　　為了拍攝首張「藥物擊靶」顯微鏡照，醫科院基礎所王晨軒、於蘭蘭、張文博，與國家納米科學中心的王琛、楊延蓮、方巧君團隊等幾代科研人打磨多年，不僅發明了蛋白質對基底的吸附技術、分子伴侶的固定技術、掃描探針的脈衝技術等一系列專利技術，還對整個「拍照」的流程進行優化和摸索。

　　「整套(拍照)技術非常複雜，很難形成照搬流程，只能像是匠人之間的口口相傳，需要知識、經驗和揣摩，專業人員可能需要一年或者幾年的訓練時間跟著走下來，才能系統掌握。」王晨軒說。

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