原創 錢小君 山中麻署
前言
在慢性疼痛患者中，內源性疼痛抑制效率較差。彌散性傷害抑制控制（DNIC）是內源性疼痛抑制的一種形式，是指作用在身體任何一個部位的傷害刺激，可以抑制脊髓背角及三叉神經尾側核的會聚神經元的傷害性反應，從而減輕另一個部位的疼痛。
女性和老年人DNIC功能受損，這使他們更容易患慢性疼痛。然而，其潛在機制仍不清楚。
在本研究中，研究者在動物身上用辣椒素誘導DNIC，利用行為學測試和靜息態fMRI的方法，來研究衰老和性別對內源性疼痛抑制功能的影響，以及相關的大腦神經環路。
1、DNIC在年輕的雌性大鼠中受損，
在老年大鼠中完全喪失
在大鼠在左前爪注射辣椒素（CAP）誘導DNIC，測試大鼠左後爪的熱痛敏。
與對照組（vehicle）和注射前相比，CAP組的年輕雄性大鼠後爪PWL（PWL，paw thermal withdrawal latencies, 縮爪潛伏時間，時間越短，對熱痛越敏感）時間明顯延長，效果從注射後15分鐘開始出現，若以PWL延長到20秒為顯著變化，則該效應持續60min，隨後在注射後的120分鐘內，降回基線水平。（圖A）
與對照組（vehicle）和注射前相比，CAP組的年輕雌性大鼠後爪PWL時間也明顯延長，但維持時間相比雄性大鼠短。雌性大鼠注射CAP後，後爪PWL在注射後的15、30分鐘明顯延長，但之後迅速下降，在90分鐘回到基線水平。（圖B）
而老年的雄性和雌性大鼠，與對照組（vehicle）相比，PWL並無明顯差異。（圖C、D）
圖E和F兩張圖分別比較的是ABCD四張行為學數據（八條PWL折線）的曲線下面積AUC。雙向方差分析two-way ANOVA顯示，年齡和性別會對DNIC造成影響。Post-hoc多組比較結果顯示：注射辣椒素的年輕雄性AUC顯著大於年輕雌性、老年雄性和老年雌性的AUC；年輕雌性的AUC顯著大於老年男性和老年女性的AUC；老年雌性核雄性之間的AUC沒有差異。（圖E）
對照組（vehicle）的AUC與年齡、性別都沒有明顯關係。
2. 辣椒素誘導DNIC後，前扣帶回皮質功能連接
產生變化，這種變化和年齡與性別相關
由行為學實驗的結果可知，注射辣椒素後30分鐘，年齡/性別對DNIC的作用明顯，所以之後的fMRI實驗結果，使用的是辣椒素誘導DNIC後30-45分鐘的靜息態影像，與基線進行比較。不同時間點的影像可見原文補充材料。
圖A、B示年齡對於所有性別動物誘導DNIC後ACC 功能連接的影響。年輕大鼠以下各腦區與右側前扣帶回皮質（ACC） 功能連接（FC）增多：頂蓋前區前核（APT）、壓後皮層（RS）、深中腦核（DpMe）和被蓋核（Tg）（圖A）。老年動物以下各腦區與右側ACC 功能連接（FC）增多：海馬、中縫核（Rn）、橋腦核（Pn）和PAG（圖B）。
圖C、D示性別對於所有年齡動物誘導DNIC後ACC功能連接的影響。雄性大鼠的以下腦區與右側ACC 功能連接（FC）增多：海馬、PAG和DpMe（圖C）。雌性大鼠的以下腦區與右側ACC 功能連接（FC）增多：RS、Pn、藍斑（LC）、旁巨細胞網狀核（PGi）和巨細胞網狀核（Gi）（圖D）。
A、B、C、D每張圖分為兩部分，上半部分示ACC及各功能連接變化明顯（P < 0.05, 0.01, and 0.005.）的相關腦區的位置，下半部分折線圖示功能連接變化明顯（P<0.05）的所有clusters的β值，在誘導DNIC前後的變化情況。
3、辣椒素誘導DNIC後，按年齡與性別分層，
分析ACC功能連接產生的變化
這一部分的研究方法上和之前第二部分相似。但是分組方式不同。圖A、B示年齡對於雌性動物誘導DNIC後ACC 功能連接的影響。相比於老年雌性大鼠，年輕雌性大鼠以下各腦區與右側ACC 功能連接（FC）增多：RS、DpMe、Tg以及與頂葉整合皮層（Pt）和小腦（圖A）。相比於年輕雌性大鼠，老年雌性大鼠以下各腦區與ACC功能連接（FC）增多：海馬、Rn、Pn、PAG、下丘腦（Sub）（圖B）
圖C、D示性別對於年輕動物誘導DNIC後ACC 功能連接的影響。相比於年輕雌性，年輕雄性大鼠以下各腦區與右側ACC 功能連接（FC）增多：海馬、PAG和DpMe（圖C）。相比於年輕雄性，年輕雌性大鼠以下各腦區與右側ACC 功能連接（FC）增多：RS，Pn，LC，PGi，小腦、Pt（圖D）。
老年男性和老年女性之間的右前扣帶回皮質FC沒有差異。（圖見補充材料）
4、辣椒素誘導DNIC後，按年齡與性別分層，
分析導水管旁灰質功能連接產生的變化
與年輕的（雌性+雄性）大鼠相比，老年的（雌性+雄性）大鼠中導水管旁灰質（PAG）與ACC 的功能連接增加。但是，將老年雄性與年輕雄性大鼠進行比較時，PAG與ACC的功能連接並沒有明顯變化。因此，作者假設，老年雄性在DNIC期間，PAG與大腦其他部分的功能連接會產生變化。於是作者希望研究PAG與老年男性全腦的功能連接。
控制性別，研究年齡和PAG FC的關係：與年輕雄性相比，老年雄性的的以下腦區與PAG功能連接（FC）增多：海馬，APT和RS（圖A）。
控制年齡，研究性別和PAG FC的關係，發現：與老年雌性相比，老年雄性的的以下腦區與PAG功能連接（FC）增多：海馬，RS，Rn，橋腦網狀核（Rt），Pn和LC（圖B）。
老年雄性中的PAG功能連接與年輕雄性和老年雌性都不同，這似乎是老年雄性中的獨特機制。
討論
研究者們根據此次的研究結果，在討論中總結了如圖的DNIC潛在途徑：
DNIC後，功能連接增加腦區的性別差異和年齡差異：
以ACC和PAG為ROI（感興趣區），箭頭表示它們與幾個大腦區域之間的連通性增加。
年輕雄性：DNIC鎮痛效果最佳，ACC和PAG之間的連接性最強（藍色）。
年輕雌性：DNIC效果較差，似乎是由於各腦區廣泛的功能連接不依賴於PAG（橙色）。
儘管兩性老年組都表現出DNIC鎮痛效果的缺失，但老年雄性在PAG和不包括ACC的幾個腦區（黃色）之間的功能連接增加了；而老年女性則增加ACC、PAG和更多邊緣區域（紫色）之間的功能連接。
ACC，前扣帶回皮層；APT，頂蓋前區前核；DNIC，瀰漫性傷害抑制控制；DpMe，深中腦核；Hipp，海馬；LC，藍斑；PGi，旁巨細胞網狀核；PAG，導水管旁灰質；Pn，橋腦核；Pt，頂葉整合皮層；Rn，中縫核；RS，壓後皮層；Rt，橋腦網狀核；Sub，下丘腦；Tg，被蓋核。
結論
本研究證明了年齡和性別對於疼痛調控相關腦環路的影響，並且研究了老年患者內源性疼痛抑制減弱的機制：年輕雄性有最強的內源性疼痛抑制，前扣帶回皮層-導水管灰質連接性更強。而年輕雌性、老年雄性和老年雌性的疼痛抑制能力，與年輕雄性相比均較弱。研究證明，邊緣系統和廣泛的腦功能連接似乎增強了老年人對疼痛調節缺陷的易感性，而性別可能是與年齡相關的慢性疼痛進展的危險因素。
原始文獻：
APA Da Silva, Joyce T.a,b,*; Tricou, Christinaa; Zhang, Youpinga; Seminowicz, David A.a; Ro, Jin Y.a Brain networks and endogenous pain inhibition are modulated by age and sex in healthy rats, PAIN: June 2020 – Volume 161 – Issue 6 – p 1371-1380 Doi: 10.1097/j.pain.0000000000001810
作 者：
錢小君
排 版：
蔣 明
校 審：
方 芳
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繆長虹
原標題：《文獻精讀 | 健康大鼠的腦網絡與內源性疼痛抑制受年齡和性別的調控》
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