二、人HLA基因圖及其遺傳特徵
在人類MHC稱為HLL（human leucocyte antigen），是迄今為止所知的人類最複雜的基因族。除成熟的紅細胞外，HLA抗原幾科分布於人體的各種有核細胞以及血小板。由於此組抗原首先在人外周血白細胞上發現，同時表達抗原水平較高，目前多採用外周血淋巴細胞來檢測這類抗原的型別，故稱為人類白細胞抗原（HLA）。
(一）HLA基因定位
HLA基因群定位於第6號染色體的短臂（圖6-2）。
圖6-2 人類第6對染色體上已知的基因（或基因群）
至1991年底，HLA基因座位已確定確定近60個，正式命名的等位基因278個。這些基因分類的方式主要有以下兩種。（1）傳統的分類法，即把HLA分為與小鼠H-2相似的I類、Ⅱ類和Ⅲ基因，（2）1991年Bodmer建議將它重劃分的三類：第一類包括傳統分類中的HLA-Ⅰ類和Ⅱ類，還包括一對DMA和DMB；第二類稱為免疫功能相關基因，包括C4、Bf、C2、TNFA、TNFB、HSP70、TAP1、TAP2和TAP7等；第三類是一些與上述無關的基因。本章仍按傳統分類法進行介紹。
HLA佔第6號染色體很窄的一個區帶，估計佔人體整個基因組的1/3000，長約3500kb（圖6-3、6-4）。
圖6-3 人MHC基因圖（根據WHO HLA命名委員會1991年修正）
圖6-4 人HLA基因簡圖
圖6-5 小鼠H-2和人HLA中基因座位排列的比較
利用交換率越大基因座位距離越遠，交換率越小基因座位距離越近的原理，可以通過交換率的計算作基因圖，經過家譜分析和交換率的計算作基因圖，A-B座位的交換率為0.8分摩（centi Morgan,cM。是基因交換率在基因圖上的圖距單位，重組頻率在1%的兩個連鎖基因之間的距離為1cM），A-C為0.6cM，B-C為0.2cM，B-D為0.8cM，HLA基因群全長距離約為4cM。
自1964年以來，每隔3-4年召開一次國際組織相容性工作討論會（International Histocompatibility Workshop,IHW）,最近一次於1991年11月在日本橫濱召開，並預定於1995年在法國召開第12次IHW。經過這些會議陸續報告了HLA的許多基因及大量的行裝位基因。現知在HLA-I類基因區中，除已知的HLA-A、-B、-C座位外，還發現了-E、-F、-G、-H和-J，新發現的這些I因基因座大多數偽基因。現A座位已發現等位基因41個，B座位61個，C座位18個，E座位4個。在HLA-A與-E之間可能存在著重組熱點。在HLA-Ⅱ基因中，已發現了近30個基因座位，等位基因更多，其中DR、DQ、DP均由一條A鏈與一條B鏈組成異源二降體分子（參後述），而A鏈基因與B鏈基因及其等位基因為數甚多，後者如DRB1座位60個，DRB3座位4個，DRB5座位4個，DRB6座位3個；DQA1座位14個，DQB1座位19個；DPA1座位8個，DPB1座位38等等。DDRA編碼DRα鏈；DRB1編碼β1鏈，決定的特異性為DR1、DR2、DR3、DR4、DR5等；DRB2為偽基因；DRB3編碼DRβ3鏈，決定DR52及Dw24、Dw25、Dw26等特異性；DRB4編碼DRβ4鏈，決定DR53特異性；DRB5編碼DRβ5鏈，決定DR51特異性；DRB6、B7、B8、B9均為偽基因。DQA1編碼DQα鏈；DQB1編碼DQβ鏈；DQA2、B2尚末得知其表達；DQB3為偽基因。DOB編碼DOβ鏈DMA編碼DMα鏈；DMB編碼DMβ鏈。DNA編碼DNα鏈、DPA1編碼DPα鏈；DPB1編碼DPβ鏈；DPA2和DPB2為偽基因。此外與肽運轉至內質網有關的基因TAP1（transporter of antigen peptides）、TAP2和與抗原加工有關的基因稱之為低分子量多肽或稱大的多功能蛋白酶LMP2（low molecular weight polypeptides or large multifunctional protease-2）、LMP7也位於Ⅱ類基因區。Ⅲ類基因區包括補體C2、C4、B因子，此外，21羥化酶A與B、HSP70（heat shock protein70,熱休克蛋白70）和腫瘤壞死因子α、β基因也在這裡。21A是假基因，21B具有編碼21羥化酶功能。21羥化酶是腎上腺皮質合成皮質醇和醛固醇必不可少的酶，如酶缺乏，可導致先天性腎上腺皮質增生症。
HLA和H-2基因的比較見圖6-5。小鼠H-2的 Tla為存在於胸腺細胞和某些胸腺白血病細胞上的抗原（thymus-leukemia antigen）;Tla與H-2D之間還有Qa區。Qa區中有17個Qa基因，還有12個Qa基因在Tla區，但大部分Qa基因是靜息基因（silent gene）。目前已測得6個Q基因有表達，其中Qa2、Qa3、Qa4、Qa5由Qa區基因編碼，Qa1和Qa6由Tla區編碼。
（二）HLA血清學抗原的命名
目前已確定的HLA敵國清學抗原共有161個，其中A有27個，B有59個，C有10個，D有26個，DR有24個，DQ有9個，DP有6個。C座位上的抗原編號是公認的，為了避免與補體C相混淆特標以「W」。某些抗原數字後帶有括號的抗原編號，表示括號前的抗原為括號內抗原的裂解產物，如A23和A24是A9抗原的裂解產物（表6-4）。
表6-4 HLA血清學抗原特異性總表（1991）
A B C D DR DQ DP A1 B5 B49(21) Cw1 Dw1 DR1 DQ1 DPw1 A2 B7 B50(21) Cw2 Dw2 DR103 DQ2 DPw2 A203 B703 B51(5) Cw3 Dw3 DR2 DQ3 DPw3 A210 B8 B5102 Cw4 Dw4 DR3 DQ4 DPw4 A3 B12 B5103 Cw5 Dw5 DR4 DQ5(1) DPw5 A9 B13 B52(5) Cw6 Dw6 DR5 DQ6(1) DPw6 A10 B14 B53 Cw7 Dw7 DR6 DQ7(3) A11 B15 B54(22) Cw8 Dw8 DR7 DQ8(3) A19 B16 B55(22) Cw9(w3) Dw9 DR8 DQ9(3) A23（9） B17 B56(22) Cw10(w3) Dw10 DR9 A24（9） B18 B57(17) Dw11(w7) DR10 A2403 B21 B58(17) Dw12 DR11(5) A25（10） B22 B59 Dw13 DR12(5) A26（10） B27 B60(40) Dw14 DR13(6) A28 B35 B61(40) Dw15 DR14(6) A29（19） B37 B62(15) Dw16 DR1403 A30（19） B38（16） B63(15) Dw17(w7) DR1404 A31（19） B39（16） B64(14) Dw18(w6) DR15(2) A32（19）Dw B3901Dw B65(14) Dw19(w6) DR16(2) A33（19） B3902 B76 Dw20 DR17(3) A34（10） B40 B70 Dw21 DR18(3) A36 B4005 B(70) Dw22 A43 B41 B72(70) Dw23 DR51 A66（10） B42 B73 A68（28） B44（12） B75(15) Dw24 DR52 A69（28） B45（12） B76(15) Dw25 A74（19） B46 B77(15) Dw26 DR53 B47 B7801 B48 Bw4 Bw6
(三）HLA的家系遺傳及多態性
1.HLA的家系遺傳 HLA單體型可作為一個單位遺傳給子代，其遺傳示意圖見圖6-6。a、b、c、d是雙親或子代HLA單體型的代號；1、2、3是HLA-A抗原，?為末檢出HLA-A抗原；5、7、8、12是HLA-B抗原。
基因頻率和基因平衡定律基因頻率指在群體中某一等位基因出現在機率與該群體全部等位基因可以世代維持不變。HLA基因頻率亦符合這一定律。在群全中，一個抗原頻率反映了控制這一抗原的基因頻率。
HLA中的基因之間也有一定的交換和重組機率，一般取決於兩個基因之間的距離。但HLA多基因座組成的單體型並非完全隨機，有些基因比其它基因更多地連鎖在一起，稱為連鎖不平衡（linkage disequilibrium）。換名話說，實際觀察到睥兩個或更多基因出現在同一條單倍體上的頻率大於按照獨立分配規律所預期的頻率。如在白種人中A1的基因頻率為0.12，B8的基因頻率為0.17，A1和B8基因出現在同一條單倍體上的預期頻率為0.12*0.17=0.02，但實際觀察到的頻率為0.09。HLA的連鎖不平衡與對某些疾病的易感有關。
已被檢出的眾多的HLA抗原在不同人種甚至不同地區的人群中的分布存在著很大的差別。如白種人HLA-A1、A3、D8檢出率較高；黃種人以A24、B46、B54的檢出率較高，黑種人以HLA-A36、A43、B53檢出率最高。在單體型的栓出率也同樣有情況，如北歐人以HLA-A1、B8、HLA-A8、B7兩個單體型最常見，黃種人以HLA-A9、B15HLA-A2、B空白抗原的單體型較常見，我國漢族人以HLA-A2、B46、HLA-111、B40和HLA-A2、B40單體型最常見。在研究HLA系統與疾病之間的關係時必須以所研究同一地區正常人群作為對照。
表6-5 MHC三類基因產物特徵及其功能
Ⅰ類 Ⅱ類 Ⅲ類 基因產物 H-2 K、D 1區（Aα、Aβ、Eα、Eβ） C4、C2、Bf、Slp HLA A、B、C D/DP、DQ、DR C4、C2、Bf 分 布 幾乎所有細胞表面 B細胞、活化T細胞巨噬細胞、樹突狀細胞、郎罕氏細胞、精子等 血清及體液中 多肽鏈組成 α44kDa α34kDa C4α 90kDa β12kDa β29kDa β 70kDa γ 30kDa C2 100kDa Bf 90kDa 檢出方法 血清學方法 HLA-DR、DQ血清學方法 血清學方法 DNA分型法 DNA分型法 化學方法 高壓電泳 等電聚焦 功 能 為同種異體抗原，誘導同種異體排斥反應，誘導抗體和Tc形成；Tc殺傷病毒感染靶細的MHC限制 為同種異體抗原，誘導同種異體排斥反應，誘異抗體產生及Th細胞增殖，體外刺激Mφ、LC提呈抗原作用；免疫調節（Ir基因），約束Mφ-T、T-B間相互作用。
形成C3 轉化酶（C4b2a,C3bBb）激活C3
2.HLA的多態性（polymorphism）現象多態性指在同一相互交配的群體中，同一基因座可編兩種以上的基因產物。HLA的多態性主要是由於復等位基因和共顯性所致：（1）復等位基因（multiple alleles）,位於一對同源染色體上對應位置的一對基因叫等位基因。由於群體的突變，同一基因座的基因系列稱為復等位基因，對某一個體來說一個基因座只有一對等位基因，復等位基因是群體的概念。HLA存在為數眾多的復等位基因。（2）共顯性（codominant），共顯性狀態是雜合狀態，這一對等位基因所控制的性狀都表現出來，HLA每個基因座上的等位基因都是共顯性。
圖6-6 HLA單體型的家系遺傳