| 南方人免疫力更強？新研究首次揭秘中國人群基因遺傳特徵 |
2018年10月10日，華大在深圳國家基因庫正式對外發布一項迄今為止最大規模的中國人基因組學大數據研究成果。這是由中國科學家主導，歷時兩年，對14餘萬中國人的無創產前基因檢測數據進行深入研究後，首次揭秘中國人群基因遺傳特徵的科研成果，也是由華大主導的「百萬人群基因大數據研究」項目的首秀。
對此，深圳國家基因庫執行主任、華大生命科學研究院院長、文章通訊作者徐訊博士表示，本次研究成果有兩個重要意義：首先，這標誌著生命科學產業已經從單個樣本的檢測和診斷，正式進入了基因大數據時代；其次，也驗證了基於大人群的精準醫學研究已成為新的科研模式，對基因組學大數據研究具有開創性價值。
基因是生命的密碼，國家級人群基因組學研究以及對遺傳資源的保護與應用是精準醫學的基礎，直接影響到一個國家在生物醫學領域的核心競爭力。大規模人群基因組學的研究，可以發現與疾病（或表型性狀）顯著相關甚至是起決定性作用的遺傳變異。因此，美、英等多個國家發起了國家級人群基因組學研究計劃並公開數據供全球科學家研究使用，為全人類的醫療健康事業做出了巨大貢獻。2018年10月3日，英國政府宣布將在未來五年內開展五百萬人基因組計劃，並表示從2019年起，全基因組測序將被作為標準之一輔助重病患兒、患有難治癒或罕見疾病成年患者的治療。這標誌著精準醫學研究進入了大數據時代。
中國在國家級人群基因數據研究上暫時處於落後的狀態，主要原因在於大型研究項目的完成需要較長周期，項目設計、樣本採集及基因測序需要花費大量的時間與資金，合理利用已有的數據將大大加速這一進程。華大的科學家們發現，無創產前基因檢測的基因組測序數據，可以為大規模的人群隊列研究提供一個全新的思路。
據估計，目前全球的無創產前基因檢測已超過1200萬例，僅華大基因一家機構已完成逾350萬例，為出生缺陷防控做出重大貢獻。截至目前，華大基因累計發表無創產前基因檢測相關的科研論文53篇，其中SCI論文47篇 (46篇為與多家醫療機構合作共同發表)，內容涉及方法學、臨床驗證、臨床案例、無創雙胎、無創單基因病&全基因組、無創染色體微缺失/微重複症候群等。
由於無創產前基因檢測數據的特殊性，使得現有的分析方法都不能對其進行深層次的研究，導致其蘊含的巨大價值無法被挖掘。此次發表於《細胞》的成果，是華大研究團隊在大規模人群隊列研究的一次嘗試，取得了極其顯著的成果。
華大研究員、文章第一作者劉斯洋博士表示，在這次研究中，我們建立了全新的研究思路和分析算法，突破了當前組學領域難以使用超低深度全基因組測序數據進行遺傳學研究的局限和挑戰，首次證明了無創產前基因檢測數據可用於回答遺傳學以及醫學領域多個重要問題的價值和潛力，該方法和策略可被全球基因組學研究參考與應用。
在嚴格遵從《人類遺傳資源管理暫行辦法》和生命倫理原則的規範下，以及充分重視知情同意和隱私保護的前提下，華大研究團隊選取了14餘萬無創產前基因檢測數據展開了群體水平的研究，開發了一系列適用於此類數據的分析方法，揭示了包括31個省、36個少數民族與漢族在內的中國人群精細的遺傳結構，實現了多種表型的全基因組關聯研究，揭示了中國人群中病毒序列分布特徵，構建了包含約900萬個多態性位點的炎黃中國人群基因頻率資料庫 (CMDB)，並成功發表於最新一期的國際頂級學術期刊《細胞》中。
徐訊表示，此次研究成果不僅填補了大規模中國人基因組學研究領域的眾多空白，並表明無創產前基因組測序數據或者類似的全基因組超低深度測序數據可以有效地用於群體遺傳學、疾病與表型等領域的高水平研究，並將在遺傳病診斷、腫瘤研究、藥物研發等領域得到廣泛的應用。
值得一提的是，這是高水平國際學術期刊第一次認同在其上發表基因組學文章所使用的數據僅需保存於深圳國家基因庫，而無需向海外資料庫進行備份，這意味著國際學術期刊對我國遺傳資源的充分尊重與認同，也代表著中國已經完全有能力與實力管理與保護我國重要的遺傳資源。
自2016年正式運營以來，深圳國家基因庫已成為我國生物遺傳資源存儲的重要基礎支撐，為我國的遺傳資源提供了至關重要的保護，讓中國可以將重要的數據存儲於國內，而無需上傳至國外的資料庫進行保存；同時，在確保安全性和規範化的前提下，支持對數據開展嚴謹的科學研究，這對於我國的基因數據自主權以及行業發展都具有非常重要的戰略意義。
徐訊認為，此次研究成果也證明了生命科學產業已經從單個樣本的檢測和診斷，正式進入了基因大數據時代。未來，我們將藉助對基因大數據的研究和分析，更深刻地了解人類的生老病死，進一步促進我們對複雜疾病、罕見病、藥物研發、腫瘤基因解讀等方面的研究與應用開發，從而推動精準醫學事業的發展，加速基因科技在出生缺陷、癌症、感染等領域的應用，並更好地指導個人的健康管理。
據了解，華大在2016年正式發起「百萬人群基因大數據研究」項目，此次研究項目正是其第一期的成果。華大希望通過對百萬中國人群基因組測序數據的綜合研究，促進遺傳學研究與精準醫學事業的發展，更好地實現基因科技造福人類的願景與使命。
中國南北方6大遺傳差異首次被揭開 南方人免疫力更強
雖然我國人口眾多，歷史悠久，但長久以來，由於實驗研究抽樣不充分，導致我們對自身的遺傳特徵認識不多。
在本次研究中，華大的研究小組成功構建了包含904萬個多態性位點在內的中國人基因頻率資料庫（CMDB），其中約有20萬個多態性位點屬於首次發現，這是目前正式發表的最大規模的中國人群基因頻率資料庫。
值得一提的是，研究小組確定了6個在地區緯度方向上受到強烈自然選擇的基因，它們在基因頻率上呈現明顯的南北差異，充分展現了飲食、氣候、病原體等環境因素對中國人群的演化所起到的選擇作用。
比如，由於古代在北方、西北等地區如新疆、青海和內蒙古等省份可能由於蔬菜獲取比較困難，導致生活在這些地區的人們肉類攝入比例較大，因此，促進脂肪代謝率的等位基因在這些地區有明顯富集的趨勢。
與機體免疫功能相關的編碼了紅細胞補體受體I的基因CR1呈現了南方富集的現象。古代中國南方被稱為南蠻瘴氣之地，自然環境惡劣，病原微生物尤其是瘧疾盛行，因此對於生存於該地區的人在免疫力方面有較高的要求。
此外，與耳垢乾濕、體味（如狐臭）、大汗腺分泌等相關的ABCC11基因，也呈現了明顯的南北方選擇差異。除了部分廣西、廣東和海南的中國人沒有這個基因突變之外。絕大部分的生活在北方溫帶氣候地區的人們都有這個基因突變，突結果表現為乾性耳垢、體味較小、大汗腺分泌較少，這樣可能更有利於北方的生存環境。而在炎/悶熱的南方，則沒有這方面的自然選擇壓力，從而使野生型基因在南方長久地流傳下來。
同時，研究小組通過分析人群遺傳距離的變化和基因流方向，揭示了漢族與少數民族群體的遺傳結構特點及中國各省與歐洲、南亞、東亞人群的基因交流程度（或者說是通婚程度），發現當今中國人的遺傳特點同時受到絲綢之路及近代人口大規模遷徙等因素的多重影響。
本次研究發現，甘肅以及靠近甘肅省的寧夏和青海省的漢族人群體中所含有的歐洲人成分高於其它省份，為全國平均水平的1.7倍，達到0.115%。這個地區在古代恰巧是絲綢之路的必經之地——河西走廊的所在之處，是中西方人群匯聚的地方，很可能由此導致該地區漢族人有較高的歐洲血統。
首次發現「懷雙胞胎」基因後代的真實身高也可能通過基因測算
通過數據分析，研究小組一次性發現並且驗證了48個與身高以及13個與BMI顯著相關的基因位點，包括這些位點在內的常見突變位點分別解釋了48%的身高遺傳率以及10%的BMI遺傳率。隨著研究的進一步深入，科學家和算法工程師有可能可以利用這些信息構建適合於中國人的身高預測模型，通過基因數據推斷個人的身高情況。
另外，研究小組對懷孕年齡和雙胎懷孕兩個表型進行了深入分析，發現了兩個與懷孕年齡顯著相關的基因位點，暗示著這兩個位點的突變與生育力密切關聯；與此同時，還在NRG1基因中發現了一個和雙胞胎妊娠顯著相關的突變位點，也就是說攜帶NRG1基因的突變，有更高的機率懷上雙胞胎。
首次揭示中國人病毒圖譜 發現中國人的B肝病毒攜帶率最高
華大的研究小組還首次全面揭示了全國31個省級行政單位的人群病毒感染發生率以及病毒在血漿中豐度的分布。
研究發現，中國人血漿的病毒組與歐洲人存在比較大的差異，比如，在歐洲人群中排名前兩位的分別是與皮膚急疹相關的皰疹病毒7型及與鼻咽癌相關的皰疹病毒4型，而在我國人群中排在首位的則是B肝病毒，其感染發生率大約為2.5%。
此外，在分析病毒易感性和基因型之間的關係時，在MOV10L1與MLC的基因區域首次發現了一個與皰疹病毒6型易感性極顯著相關的基因突變。皰疹病毒6型可引發幼兒丘疹，另外也可導致中樞神經系統症狀，最新的研究還發現皰疹病毒6型的感染與阿茲海默症(老年痴呆症)顯著相關。如果這個研究能夠進一步得到證實，未來就有可能通過基因檢測一個人是否容易感染皰疹病毒6型，從而間接推斷其易感阿茲海默的機率。因此，這項結果對阿茲海默症的研究也有重要的參考價值。
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