第六章 主要組織相容性複合體
免疫遺傳學是基礎免疫學中的一個重要分枝，它是研究機體免疫應答遺傳控制或基因控制的一門學科。1900年Landsteiner發現ABO血型系統開創了免疫遺傳學，以後從輸血發展到器官移植。隨著免疫球蛋白分子水平的研究，在一段時期內，免疫遺傳學又主要研究免疫球蛋白多肽鏈的遺傳標記。目前機體免疫應答遺傳控制的研究主要集中在以下幾方面：一是與主要組織相容性系統連鎖的免疫應答基因，控制著機體對特定抗原產生免疫應答的能力，並通過編碼細胞膜上與免疫應答有關的表面抗原分子或可溶性分子，控制免疫細胞之間相互作用。二是免疫球蛋白和T細胞受體（TCR）的基因結構和控制以及免疫球蛋白和TCR的多樣性、同種異型、獨特型的遺傳控制。此外，免疫遺傳學還涉及到免疫系統的進化，血型抗原的基因控制，補體、細胞因子、粘附分子基因表達，H-Y抗原與性別分化及某些遺傳疾病的發病機制等。本章著重討論主要組織相容性複合體（MHC）及其在臨床的應用。
表6-1 免疫遺傳學發展簡史
年代 學 者 主要貢獻 1900 Landsteiner*(1930) 確定人紅細胞主要的同種抗原 1912 Carrell* 器官移植 1948 Snell和Gorer 發現小鼠H-2系統及其與組織移植的關係 1953 Snell*(1980) H-2系統由K、D兩個位點組成 1958 Dausset*(1980) 發現第一個人類白細胞抗原（Mac） 1962 Van Rood 鑑定出一個新的等位基因系統，即HLA-B座位 1969 Amos 發現HLA-D座位 1967 Benacerraf*(1980)和McDevitt 發現並證明Ir基因存在於MHC中 1970 Sandberg 鑑定出HLA-C座位 1975 Doherty 小鼠H-2D、K抗原對Tc殺傷病毒感染細胞的限制作用 1978 Rosenthal Ir基因產物Ia抗原參與Mφ-T相互作用 1978 Zinkernagel MHC對T細胞發育分化的影響 1987 Tonegawa* Ig的基因結構 1990 Murray和Thomas* 腎移植和骨髓移植
*諾貝爾獎獲得者，括號內為獲獎年代
1980年諾貝爾醫學和生理學獎授予在免疫遺傳學上作出突出貢獻的Snell、Dausset和Benacerraf三位學者。Murray和Thomas在腎臟、骨髓移植研究的成就又獲得1990年諾貝爾醫學和生理學獎。免疫遺傳學發展簡史參見表6-1。目前免疫遺傳學的研究已深入到基因和分子的水平。WHO在上海設立了免疫遺傳培訓中心，我國從70年代初開始了對我國不同民族、地區HLA抗原頻率調查，組織配型和臟器移植，HLA和疾病的相關性以及某些基礎理論研究工作。
第一節 MHC基因圖及其遺傳特徵
同種異體移植物（allograft）移植後常發生免疫排斥反應，引起這種排斥反應的抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。動物和人具有多種組織相容性抗原，根據引起排斥反應的移植抗原的強度將組織相容性抗原分為：（1）主要組織相容性抗原系統，編碼這一組抗原的是一組連鎖基因，稱為主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex,MHC），或主要組織相容性系統（minor histocompatibility complex）；（2）次要組織相容性抗原，由次要組織相容性複合體（minor histocompatibility comples）或次要組織相容性系統（minor histocompatibility system）所編碼。
MHC指某一物種的某一號染色體（如人HLA在第6號染色體，小鼠H-2在17號染色體）上一組密切連鎖的基因，它在主要組織相容性抗原識別以及清除外來和內在抗原起重要作用。人的MHC稱為HLA，在小鼠稱為H-2。其餘靈長類和某些非靈長類動物的MHC有了新的命名規定與建議，原MHC的後兩個字母HC改為小寫，即Mhc（表6-2和6-3）。
表6-2 靈長類動物主要組織相容性複合體的新、舊命名
動 物 種 名 Mhc 名 稱 普 通 科 學 新 名 舊 名 Chimpanzee（小黑猩猩） Pan troglodytes Patr ChLA Gorilla（大黑猩猩） Gorilla gorilla Gogo GoLA Orang-utan（猩猩） Pongo pygmaeus Popy OrLA Rhesus macaque(monkey)（獼猴，恆河猴，短尾小猴） Macaca mulanta Mamu RhLA Pigtail macaque（髮辮猴） Macaca nemestrina Mane Crab-eating macaque(cynomolgus monkey)（食蟹猴） Macaca fascicularis Mafa Olive Baloon（橄欖狒狒） Papioanubis Paan Northern night(owl)monkey（貓頭鷹猴） Antus trivirgans Aotr OMLA Black spider monkey（黑蜘蛛猴） Ateles paniscus Atpa Common squirrel monkey（普通松鼠猴） Saimiri sciureus Sasc Cotton-top tamarin（絨頂檉柳猴） Saguinus oedipus Saoe Common marmoset(絹猴) Callithrix jaccus Caja MaLA
表6-3 某些非靈長類動物主要組織相容性複合體的建議名稱
動 物 種 名 Mhc名稱 普 通 科 學 現用 建議 Deer mouse(鹿鼠) Peromyscus maniculatus Pema Cotton mouse（棉鼠） Peromyscus gossypinus Pego Field vole（棉鼠） Microtus agrestis Miag Montane vole（田鼠） Microtus montanus Mimo Wood vole（山鼠） Apodemus sylvaticus Apsy Golden(Syrian)hamster（木鼠） Mesocricetus auratus Hm-1 Meau Mole rat（金倉鼠） Spalax ehrenbergi Smh Speh Guinea pig（豚鼠） Cauia porcellus GPLA Capo Europea rebbit（歐洲兔） Oryctolagus cuniculus RLA Orcu Domestic dog（家犬） Canis familiaris DLA Cafa Domestic cat（家貓） Felis canus FLA Feca Domestic cattle（家牛） Bos taurus BOLA Bota Domestic pig（家豬） Sus domesticus SLA Sudo Domestic horse（家馬） Equus caballus ELA Eqca Domestic sheep（家綿羊） Ovis aries OLA Ovar Domestic goat(家山關) Capra hircus GLA Cahi
各種動物MHC的作用基本相似，包括：（1）MHC編碼的抗原廣泛頒布於淋巴細胞和其它有核細胞的表面，與同種內移植排斥有關，也是刺激混合淋巴細胞反應（MLR）和移植物抗宿主反應（GVHR）的主要刺激抗原；（2）控制機體對抗原的免疫應答或免疫抑制，以及免疫活性細胞之間相互作用；（3）編碼補體系統中的某些組分；（4）MHC中某些抗原出現的頻率與對某些疾病的易感性有關。
一、小鼠H-2基因圖
小鼠的組織相容性抗原有幾十種以上，由常染色體H-1、H-2、H-3……、H-30等基因編碼（H表示組織相容性histocompatibility）,此外，還受小鼠性染色體基因（雄性為XY，雌性為XX）控制。其中H-2抗原為小鼠主要組織相竄性抗原系統，而其他抗原均系次要組織相容性抗原系統。MHC在小鼠即為H-2，目前對H-2系統研究得較為清楚，位於第17對染色體，長度約佔0.5分摩。H-2抗原具有高度q多態性。用血清學方法檢出H-2I類抗原特異性在100個以上，可分為入有抗原（private antigen）和公有抗原（public antigen）。私有抗原是某一近交系（inbred strain）小鼠特有的抗原標誌，在某一特定近交系小鼠只能檢出一個K區和一個D區的私有抗原。公有抗原是在不同品系小鼠中都可檢出的一些交叉抗原，每一品系小鼠通常都可檢出多個公有抗原特異性。根據血清學檢定抗原的反應格局，可將近交系小鼠分為不同單體型的品系，用H-2右上方小寫的英文字母表示，如H-2x、H-2d和H-2b等。
H-2基因群中可分為K、I、S和D四個區，I區又可分為I-A、I-E等亞區。按其編碼抗原結構和功能不同，又可將H-2複合體分為三類基因：（1）I類基因，位於K和D區，包括K、D基因座，最近又增加了K2、L和L2（？）新的基因座；（2）Ⅱ類基因，位於I區，包括Aα、Eβ和Eα等基因座；（3）Ⅲ類基因，包括補體C4、C2、Bf和編碼雄性激素結合蛋白性限蛋白（sex limited protein Slp）基因座（圖6-1）。由於小鼠H-2基因群含有I（羅馬字）類基因，不同區中有I（因文大寫）區，應注意鑑別，切勿混淆。此外，H-2中有些基因位於Qa和TL區，可能參與H-2多態性的形成以及TCRγδ T細胞識別抗原時的遺傳限制。