在1929年發現青黴素後的30年中，對二十多種獨特的抗生素進行了表徵。然而，科學和經濟因素的結合減慢了這些救生分子的發現和發展，以致在過去20年中僅批准了六種新的抗生素類別，其中沒有一種對革蘭氏陰性細菌有活性。新抗生素類別發現的下降，加上耐多藥細菌的進化和耐藥機制的水平轉移，造成了一場公共衛生危機，預計只會在未來幾年內升級。
抗生素耐藥性的上升和新抗生素的發現數量下降，造成了全球性健康危機。特別值得關注的是，數十年來，沒有新的抗生素類別被批准用於治療革蘭氏陰性病原體。
2020年6月3日，美國普林斯頓大學Zemer Gitai團隊在Cell 在線發表題為「A Dual-Mechanism Antibiotic Kills Gram-Negative Bacteria and Avoids Drug Resistance」的研究論文，該研究表徵了一種化合物SCH-79797，該化合物通過獨特的雙重靶向作用機制（MoA）殺死了革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌，耐藥頻率極低。
該研究以SCH-79797的分子核心為基礎，開發了具有增強功效的衍生物Irresistin-16，並在小鼠陰道感染模型中顯示了其對淋病奈瑟氏球菌的功效。這種有前途的抗生素線索表明，將多種MoAs組合到單個化學支架上可能是針對挑戰性細菌病原體的一種未被充分認識的方法。
在這裡，該研究描述了一種化合物SCH-79797，它對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌都有殺菌作用，包括臨床上重要的細菌病原體，例如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA），糞腸球菌，淋病奈瑟氏球菌和鮑曼不動桿菌，沒有抵抗的跡象。在動物宿主模型中，SCH-79797以有效抗生素活性所需的劑量阻斷了鮑曼不動桿菌對宿主的低毒性感染。
為了快速有效地對SCH-79797的MoA進行分類，該研究使用了最近描述的基於定量成像的方法的一種變體，稱為細菌細胞學分析（BCP）。這項工作表明，SCH-79797通過不同於大多數已知類別抗生素的機制起作用。在無法進化抗性突變體的情況下，該研究使用了熱蛋白質組分析，CRISPRi遺傳敏感性和代謝組學分析來表徵SCH-79797的MoA。使用這種多維的系統方法，該研究確定了SCH-79797的靶標為二氫葉酸還原酶和細菌膜。經典的酶學，膜通透性和極化分析證實了高通量方法所鑑定的靶標。
通過分析SCH-79797結構的衍生物，該研究證明了該化合物的兩個藥效基團是可以區分的。最後，該研究描述了SCH-79797的衍生物Irresistin-16（IRS-16），具有增強的效力，在小鼠陰道淋病奈瑟氏球菌模型中顯示出功效。因此，該研究發現確定並表徵了有希望的抗生素候選物，並為將來的抗生素發現工作提供了潛在的路線圖。
參考消息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30567-5
來源：iNature