疫苗糖丸:讓中國實現無脊髓灰質炎目標

脊髓灰質炎（簡稱脊灰）是一種嚴重危害人類健康的急性病毒性傳染病。我國於20世紀50年代開始有流行報導，此後流行報告不斷, 20世紀60年代，全國每年脊灰發病人數達 10000~43000例 。中國醫學科學院生物學研究所於1960年成功研製出首批脊灰減毒活疫苗，並於1963年成功研製便於全國廣泛推廣的固體劑型——糖丸， 自此，我國脊灰年平均發病率大幅度下降。2000年，世界衛生組織（WHO）證實，中國本土脊灰野病毒的傳播已被阻斷，成為無脊灰國家。

2013年5月，第66屆WHO通過了《2013-2018年全球消滅脊髓灰質炎終結戰略計劃》。為響應世界衛生組織消滅脊髓灰質炎終結戰略計劃的整體安排， 我國於2015年成功自主研發Sabin株脊灰滅活疫苗， 並將脊灰滅活疫苗納入國家免疫規劃，為我國和全球消滅脊灰做出了重大貢獻。

顧方舟教授

（圖片來源：「中國醫學科學院新聞中心」微信公眾號）

一、什麼是脊髓灰質炎

脊髓灰質炎是由脊灰病毒引起的急性傳染病，多見於兒童，俗稱「小兒麻痺症」。脊灰病毒按抗原性不同，分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3個血清型。脊灰病毒一般通過糞—口途徑進入人體胃腸道，繁殖後進入血液循環系統。大部分感染者感染後無症狀；部分感染者可出現發燒、頭痛、嘔吐等輕微症狀；也可出現頸強直等神經系統症狀但不發生麻痺；極少數感染者病變累及脊髓前角灰質及腦神經，導致肌肉麻痺，此中，有5%~10%的患者因呼吸肌麻痺而死亡，倖存者多留下跛行、截肢等終生殘疾。

二、勇於探索，「糖丸」的誕生

從我國開始有病例記錄，至1938年已有14個省市有散發脊灰病例報告。1953年原國家衛生部將脊灰列為法定報告傳染病，同時疫情報告日益增多，發病地區也不斷擴大。1955 年江蘇南通及山東青島地區發生流行，發病率分別為32.1/10萬及50/10萬。此後流行報告不斷，1959年南寧市的發病率竟高達150.6/10萬。20世紀60年代，全國每年脊灰發病人數為10000~43000例。

1958年8月，國務院科學規劃委員會（簡稱國家科委）決定在雲南建立「猿猴實驗生物站」，生產脊灰疫苗和開展以猿猴為對象的醫學生物學研究工作，原衛生部決定由中國醫學科學院負責具體的籌建工作。其後，經科學院提議，國家科委於1959年1月13日正式批准將「猿猴實驗生物站」改名為「醫學生物學研究所」。

1959年3月，原衛生部派顧方舟等一行4人赴蘇聯學習脊灰疫苗製造技術。當時國際上研製出兩種脊灰新疫苗，即滅活疫苗及減毒活疫苗。顧方舟等根據當時獲得的資料，結合我國人口眾多、經濟不夠發達等具體情況，決定選擇活疫苗技術路線。1960年初，生物所生產出第一批脊灰減毒活疫苗，經全國11個城市的兒童服用，證明其免疫效果良好，安全可靠。

研究證明，廣泛服用活疫苗可以阻斷脊灰野病毒散播，但在我國要想消滅脊灰流行，必須使農村地區兒童也能夠服用疫苗。早期的液體疫苗使用前需稀釋，而稀釋後的疫苗保存時間短，不利於廣大農村、山區推廣使用。經反覆研究，並結合孩子們愛吃糖的習性，1961年生物所與上海信誼製藥廠合作研製糖丸劑型，採用中藥制丸滾動技術及冷加工工藝，於1963年研製成功，以後又進一步研製出二價、三價活疫苗糖丸, 其在各種溫度下的保存時間明顯超過液體疫苗，並在300萬兒童中應用後，證實其效果與液體活疫苗相同。

數十年實踐證明，當時國情下，實施脊灰減毒活疫苗這一決策是我國控制和消滅脊灰邁出的關鍵步伐，是完全正確的。據17個省市自治區的不完全統計，1959年脊灰平均年發病率為5.03/10萬；28個省市自治區的統計資料1971年為2.12/10萬，較1959年下降57.9%；1976年僅為0.50/10萬，又較1971年下降76.4%。1978年我國開始實行計劃免疫，脊灰病例數繼續下降，1983年全國報告3296例，發病率為0.32/10萬，1988年達最低水平，發病率僅為0.062/10萬。1989年中國政府響應第41屆WHO關於2000 年在全球消滅脊炎的決議，確定了我國消滅脊灰的目標和策略。1990年，全國消滅脊灰規劃開始實施，在各級政府的領導和有關部門的共同參與下，動員全社會的力量，加強計劃免疫。1991年，我國政府向國際社會就中國實現消滅脊灰的目標作出承諾，陸續頒布了一系列規劃與方案並建立組織機構，保證各項措施能夠貫徹落實。病例數在接下來幾年快速下降，2000年WHO認證中國從1994年10月起已無由本土脊灰野病毒引起的脊灰病例，實現了無脊髓灰質炎的目標。

三、改革創新，調整脊髓灰質炎免疫策略

目前使用的脊灰疫苗主要有兩種：口服脊灰減毒活疫苗（OPV）和注射脊灰病毒滅活疫苗（IPV）。由於脊灰病毒有Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3個血清型，製成OPV 疫苗有單價OPV（mOPV，含3個血清型中任何1個型別）、二價OPV（bOPV，含3個血清型中任何2個型別）和三價OPV（tOPV，含3個血清型所有型別）。國外疫苗公司生產的IPV於2009年獲準在我國上市，包括IPV單苗和含IPV成分的聯合疫苗。經過20多年的歷程，中國醫學科學院醫學生物學研究所研發的Sabin株IPV於2015年1月14日獲得國家食品藥品監督管理總局（CFDA）的生產註冊申請。國產IPV和進口IPV均是經過CFDA批准，臨床試驗數據顯示二者均安全、有效。

在消滅脊灰過程中，脊灰疫苗發揮了重要作用。OPV是一種安全有效的疫苗，是全球消滅脊灰行動的首選疫苗，但在罕見的情況下可發生疫苗相關麻痺型脊灰（VAPP）和疫苗衍生脊灰病毒（VDPV）病例。全球已於1999年消除Ⅱ型脊灰野病毒，目前脊灰野病毒病例主要由Ⅰ型脊灰野病毒引起。2000-2014年全球共發生VDPV病例771例，其中Ⅱ型VDPV 病例達679例(佔88%)。另外VAPP病例中Ⅱ型也佔較高比例，根據WHO估算，全球Ⅱ型VAPP病例佔40%。而IPV也可安全有效地用於控制和消滅脊灰，但不會產生VAPP 和VDPV病例。

根據全球消滅脊灰的整體安排，2016年5月起，全球停用OPV中的Ⅱ型組成部分，以消除Ⅱ型脊灰疫苗株帶來的危害。此後如果仍全程使用OPV，接種對象將缺乏對Ⅱ型脊灰病毒的保護。因此，WHO不再推薦僅接種OPV的免疫程序，建議所有國家應至少使用1劑IPV，轉變脊灰疫苗常規免疫策略。經綜合考慮，我國停用tOPV，改用含有Ⅰ型、Ⅲ型血清型的bOPV，同時引入一劑次IPV。首先，IPV可減少VAPP和VDPV病例發生，而OPV能提供更強的腸道保護力，可有效阻斷脊灰野病毒傳播；其次，考慮全球消滅脊灰還未結束，我國為防止輸入脊灰野病毒傳播，需要建立牢固的脊灰腸道免疫，因此不再推薦全程接種IPV，而是需要在接種1劑次IPV後，儘早接種OPV；最後，根據全球消滅脊灰趨勢，我國需要引入至少1劑IPV的接種。脊灰滅活疫苗納入國家免疫規劃，是我國預防接種工作的一個重要裡程碑，為我國和全球消滅脊炎做出重大貢獻。

四、自力更生，與國際標準接軌

國產脊灰疫苗，同我國自主研發的其他疫苗一樣，質量安全管理有一系列的保障措施。CFDA對疫苗註冊、生產製造都有明確的監管要求，並在上市使用前實施嚴格的批籤發制度。我國對上市後疫苗的流通、儲存、運輸、預防接種及其監督管理也有明確規定，來保證疫苗質量。2011 年和2014 年，WHO對我國疫苗國家監管體系（NRA）職能進行了兩次評估，認為我國疫苗國家監管體系的藥物警戒/疑似預防接種異常反應（AEFI）監測職能符合國際標準，保證了我國疫苗質量與國際標準接軌，為我國疫苗走出國門奠定了基礎。相信，隨著國產疫苗逐漸得到世界認可，中國的疫苗將被輸送到世界更多國家和地區，為全球免疫事業貢獻中國力量，中國的免疫事業將在不久的將來進入一個嶄新的階段。

作者：中國醫學論壇報 陳秋宇