2019年諾獎的爭議:第二位華人現身談貢獻

© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

撰文 | 葉水送 陳曉雪

生物學家江秉華，對於很多人來說是一個陌生的名字，即使是在國內科研圈也是如此。如果不是今年的諾貝爾獎，他的名字可能鮮有機會在國內媒體報導中出現。

江秉華1962年出生於福建省古田縣，1991年進入美國密西西比州立大學攻讀博士學位，1994年8月進入約翰·霍普金斯大學格雷格·塞門扎 （Gregg Sememza） 實驗室，從事博士後研究；1997-2000年在美國斯克裡普斯研究所擔任助理研究員。2000年10月在美國西維吉尼亞大學建立自己的實驗室和研究團隊。迄今為止發表論文170餘篇，論文引用次數3萬餘次。

華人學者江秉華指出，他才是HIF-1基因的克隆者。

2019年10月7日，諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，江秉華當年的博士後導師塞門扎是三位獲獎者之一。

「我通過微信群 （了解到諾獎的新聞） ，同時也有學者圈的朋友通過微信轉發給我，」 江秉華對《知識分子》表示， 「得知這一消息，我當時的心情是非常高興的，我之前在博士後期間做的 HIF-1 方面的研究工作得到了公眾的認可。」

2019年，諾貝爾生理或醫學獎委員會提供的5篇諾獎工作核心文獻

然而，隨著媒體的曝光以及數位諾獎得主弟子介紹當年的科研工作，江秉華認為，自己在這一領域的科研貢獻被有意或無意地忽視了。

1990年代初，塞門扎識別出一種轉錄因子，可調節依賴於氧氣的反應，並在1995年的《美國科學院院刊》 （PNAS） 上報告了對該轉錄因子的純化和克隆。

「他將這種轉錄因子命名為低氧誘導因子 （HIF） ，並表明它由兩部分組成：一個是新穎的且對氧敏感的部分 HIF-1 α，一個是先前鑑定出來但不受氧調節的蛋白ARNT。」 諾獎官網的介紹稱。該論文成功鑑定了 HIF-1 α 是 HIF 複合物中調節氧氣反應的因子。

這篇論文被列為今年諾獎的5篇核心文獻之一，第一作者為同樣來自中國的博士後王廣良，第二作者江秉華，第三作者實驗員Elizabeth A. Rue，塞門扎則為通訊作者。

同一篇論文，第一作者和第二作者對於各自的貢獻認定不太一樣。

在北京時間10月7日晚的訪談中，現在美國一製藥公司做研發工作的王廣良博士向《知識分子》介紹了他與江秉華對於這篇論文的貢獻（見「記住：）。他談到了當年如何純化HIF蛋白，並根據得到的胺基酸序列來推導 DNA 序列，再把推導出來的 DNA 序列設計成探針，到基因庫裡面去釣HIF基因，並和同事從1992年初開始到1993年完成了 HIF 基因的克隆。

10月8日，王廣良在接受微信公眾號採訪時表示， 「氧感知的一個核心分子現在知道就是缺氧誘導分子-1 （HIF-1） 。這個基因最早就是我在塞門紮實驗室克隆和純化出來的。」

10月 8日，大華府浙大校友會發表的對王廣良的訪談。

王廣良的這些話，讓江秉華感到驚訝。

10月9日，江秉華告訴《知識分子》，他在這篇論文中的署名雖然並非在第一位，但是克隆 HIF-1 的工作是他完成的，而不是王廣良。

「HIF-1蛋白的純化和鑑定是由王廣良博士完成的…… 當我1994年進入塞門扎博士的實驗室時，我的工作是根據HIF-1蛋白質序列，將 HIF-1 基因克隆出來…… （我） 從1994年8月份開始，夜以繼日地進行實驗，終於在1994年12月克隆出HIF-1 基因，該研究成果在1995年的 PNAS 雜誌上發表。」江秉華在回復《知識分子》時寫道。

前一天，江秉華曾在一個華人科學家的微信交流群裡留言：「我剛才看了王廣良的採訪，在此更想澄清一下科學的事實，HIF-1 是由王廣良博士發現的，但是克隆的工作是我完成的，我也已經跟王廣良博士溝通，他表示這個採訪比較匆忙，沒有把我的貢獻突出，有失偏駁 （頗） ，下次會把我的研究工作介紹清楚。」

不過，10月9日，在一個有多家媒體記者參與的 「氧氣感知研究為何能得諾貝爾獎？」的在線論壇上，根據現場的速記，王廣良介紹自己的工作為對 HIF-1 蛋白 「進行了純化和克隆」，並沒有提及江秉華的名字。

江秉華注意到了這一點。

在回復《知識分子》問題時，江秉華指出，王廣良比他先兩年進入塞門紮實驗室，並率先純化出 HIF-1 蛋白，但始終無法克隆出 HIF-1 基因。「我1994年進入塞門扎博士的實驗室時，我的工作是根據 HIF-1 蛋白質序列，將 HIF-1 基因克隆出來。我在密西西比州立大學讀博士期間，成功地完成了一項尋找新的蛋白並克隆新的基因的工作。我採用類似方法，從1994年8月份開始，夜以繼日地進行實驗，終於在1994年12月克隆出 HIF-1 基因，該研究成果在1995年的 PNAS 雜誌上發表。」江秉華說。

「你得了大獎，特別是諾貝爾獎的時候，大概每個人的貢獻是什麼，還是要實事求是地說出來，不要覺得這個東西很重要的時候就都說是自己的貢獻，就不說別人的貢獻。這個不對，我覺得這個是不應該發生的事情。」 江秉華說。

江秉華也表示，「他 （王廣良） 還是很有貢獻的，因為蛋白質沒有弄出來，我不可能通過蛋白質找到基因。我們兩個應該是相輔相成，缺一不可。」

可以說，塞門扎之所以能獲得今年的諾貝爾生理或醫學獎，與當年這兩位華人博士後在細胞感知和適應氧氣機制領域做出的出色工作密不可分。

對於HIF-1為王廣良所發現，但克隆工作系江秉華完成的說法，王廣良於10月11日向《知識分子》表示，「秉華是我的好朋友，我已介紹了他在HIF-1基因功能研究上做了很多工作，包括VEGF。至於基因克隆是基於對我所分離純化得到的HIF-1蛋白的測序所設計的DNA探針開展起來的，秉華參與了克隆並做了大量的篩選工作，既然參與了，自然也是一起最後完成了整個克隆的工作。」

10月12日，看到一自媒體介紹江秉華的工作後，王廣良告訴《知識分子》需要對第一次接受《知識分子》訪談中關於基因克隆的時間進行修訂：「課題是92年初開展起來，應該是在93年拿到純化的HIF蛋白，根據測序獲得探針後94年篩選基因庫並拿到克隆。」

王廣良同時表示，江秉華於1994年8月加入塞門紮實驗室，「當時HIF的發現，純化，測序的部分已完成，基因庫的篩選工作也已經開展起來，江博士加入後參與並共同完成了基因庫篩選工作，得到克隆。相關論文於1995年6月在PNAS上發表。」

「（HIF-1的克隆）是我們在Semenza實驗室的幾個人一起完成的，還包括一位實驗員/技術員Elizabeth Rue。」王廣良回復《知識分子》時稱。

對於這一研究，浙江大學基礎醫學院教授駱嚴評論道，「第一個博士後主要做了鑑定與純化，第二個博士後主要做了克隆以及驗證。應該是一個團隊的相輔相成的工作。大部分情況下，導師出研究經費，出點子，加上卓越地組織課題；在一些特殊情況下，學生或博士後也出點子。才會導致偉大發現。後者會導致師生共同得獎的情況，今年物理獎就是這樣。」

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當年發現並克隆 HIF-1 基因的過程中，江秉華到底做出了哪些工作？如下為江秉華對相關問題的回答。

《知識分子》： 你有無跟塞門扎聯繫，祝賀他獲得諾獎？

江秉華： 在知道塞門扎博士獲獎後，我當天就給塞門扎博士寫郵件表示祝賀。

《知識分子》： 你認為你在此次諾獎工作中的貢獻沒有完全體現出來？

江秉華： 我當年博士後期間做的 HIF-1 方面的研究工作得到了大家的認可，HIF-1基因的克隆工作在當年開展過程中是遇到很多困難的，很多人根據蛋白質序列未能找到其基因。一方面當時的研究條件下，克隆基因需要的探針，試劑和膜的質量不夠好，會產生大量的假陽性，導致真實基因被掩蓋；另一方面當時合成的基因文庫質量不高。我也感覺到榮幸，通過大量的篩選能夠將 HIF-1α 基因克隆出來，並闡明它的功能和調控機制。

《知識分子》： 你當年同王廣良博士如何合作，純化 HIF-1 蛋白，以及鑑定和克隆 HIF-1 基因？ 你們兩人分別的貢獻是什麼？ 發表了哪些論文？

江秉華： HIF-1 蛋白的純化和鑑定是由王廣良博士完成的，他的這研究部分工作已投稿發表。當我1994年進入塞門扎博士的實驗室時，我的工作是根據HIF-1蛋白質序列，將 HIF-1 基因克隆出來。我在密西西比州立大學讀博士期間，成功地完成了一項尋找新的蛋白並克隆新的基因的工作。我採用類似方法，從1994年8月份開始，夜以繼日地進行實驗，終於在1994年12月克隆出 HIF-1 基因，該研究成果在1995年的 PNAS 雜誌上發表。

《知識分子》： 你表示，你率先克隆 HIF-1 基因，並鑑定其功能，能否深入講解一下？

江秉華： 在塞門扎博士的課題組中，我是根據 HIF-1 的蛋白質序列，克隆出 HIF-1基因，並且進行基因功能元件分析，闡明調控機制並找出 HIF-1 直接靶基因等。完成 HIF-1 克隆之後，當時塞門扎博士的課題組只有我一個博士後和一位研究助理，所以跟其他課題組的合作也主要由我完成。在塞門扎博士課題組的近三年時間裡，我以第一作者和共同作者發表了13篇研究論文。

《知識分子》： 塞門扎是否知道你當年的工作？ 你覺得他對你的工作是否有足夠的認可？

江秉華： 塞門扎博士當年非常認同我的研究工作，並多次跟我說，他認為我是他實驗室成員裡做的最突出的研究者之一。

《知識分子》： 你離開塞門紮實驗室後，同他還有無聯繫？ 同王廣良是否有聯繫？

江秉華： 我和塞門扎博士偶爾有聯繫，他有到我的實驗室進行訪問和指導，我也有到他的實驗室訪問過。我和王廣良博士很少有聯繫，他主要是在藥企工作。

《知識分子》： 科學界是否認為你是 HIF-1 基因的首位克隆者？

江秉華： 學術界應該很少人知道我是 HIF-1 基因的首位克隆者，我沒有進行宣傳。但是在我離開塞門扎的實驗室後，我還是繼續從事與 HIF-1 相關的研究工作，並且發表了大量研究論文，很多同行認可我們的研究工作，並引用我們的研究論文。

《知識分子》： 為何當年的 PNAS 論文的第一作者是王廣良？ 當時是否可以共同第一作者呢？

江秉華： 這篇 PNAS 的文章中心內容是根據 HIF-1 的蛋白質序列克隆出 HIF-1 基因，這個工作是由我完成的。我當時的想法很簡單，對我來說，把研究工作做好，把科學問題解決清楚是最重要的事情。由於王廣良博士當時在找新的工作，文章對他找工作比較重要。當時的作者順序是王廣良博士跟塞門扎博士商量後通知我，我沒有反對。在這篇文章中，我的主要工作是根據 HIF-1 的蛋白質序列克隆出 HIF-1 基因 （體現在 Figure1和2）。從科學的角度來說，我認為文章作者的順序不重要，對文章的學術貢獻更重要。

《知識分子》： 2016年，塞門扎在一篇 Cell 文章中將王廣良博士的照片放在中間，對你的科研貢獻是否有充分認可，你有何感想？

江秉華： 我認為，那篇 Cell 文章主要是發揮宣傳作用，並沒有體現相應研究人員的科研貢獻 （圖注為朋友和導師們（Friends and mentors）） 。

《知識分子》： 你現在的科研工作主要研究方向是什麼，有沒有延續之前的研究，現在主要關注哪些領域？

江秉華： 我現在的研究方向主要是闡明腫瘤發生和治療耐受的新分子機制，其中一部分研究工作和 HIF-1 有直接相關，也是之前 HIF-1 研究工作的進一步深化。我們現在希望能夠找出用於腫瘤診斷的新的生物標誌物和逆轉治療耐受的新機制和新途徑，為解決臨床實際問題奠定基礎。博士後期間的研究工作對我來說，是個寶貴的經歷，也給予我現在的研究工作打下了良好的基礎。

《知識分子》： 近年不少諾獎得主的主要工作，是當年很多華人學生 （博士後） 完成的，你怎麼看？

江秉華： 您提到的這個問題，我不禁回憶起1990年代，我在美國約翰霍普金斯大學和美國 Scripps 研究所做博士後的研究經歷。當時我認識了很多華人有志青年，大家都充滿了朝氣和夢想，也是研究所裡最勤奮刻苦的一群人，所以華人對科學發展做出了很大的貢獻，因為華人不僅具有智慧和衝勁，也付出了大量的辛勤勞動。可以說，隨著時代的發展，我們國家的位置也將會更加舉足輕重。

《知識分子》： 你對近年中國生命科學的快速發展如何看待？ 如何做出原始創新的科研工作？

江秉華： 我認為，中國生命科學近些年來經歷了飛速發展的階段。我從事研究工作近30年，也曾多次擔任國家自然科學基金委的評審專家，近年來我們國家的科研工作，更關注與原創性的科研工作，我相信中國的科研工作會發展越來越快的。我認為要想做出原始創新的科研工作，不應該追求文章的數量，而應該以解決實際問題為導向，強調自主創新，這樣才能真正的做出原創性的工作。

製版編輯 | 皮皮魚