G蛋白偶聯受體（GPCRs）是研究最多的藥物靶點，主要是由於它們大量參與了人類的病理生理及藥理活動。根據對所有GPCR藥物在臨床試驗中的最新分析，我們發現有475種藥物（約佔FDA批准藥物的34％）作用在108個獨特的GPCRs靶點上。目前臨床試驗中約有321種藥物，其中20％是作用於尚未有批准上市藥物的66種潛在新型GPCR靶標，其中生物藥、變構調節劑和偏向激動劑的數量有所增加。GPCR調節劑的主要適應症為糖尿病、肥胖和阿爾茨海默病，還有幾種中樞神經系統疾病。
目前大多數藥物靶標是以下五個蛋白質家族成員：G蛋白偶聯受體（GPCRs）、離子通道、激酶、核激素受體和蛋白酶。GPCRs作為藥理學靶點長期以來一直是科學家的研究對象，因為它們調節許多不同的生理過程並且在細胞表面有可發揮藥效作用的位點。靶向GPCRs的藥物也佔治療藥物全球市場份額的約27％，2011-2015年的總銷售額約為8900億美元。
通過分析CenterWatch的臨床試驗藥物資料庫（2017年7月提取的數據），並與公開來源的數據進行交叉參考，我們能夠確定已批准的靶向GPCRs的藥物有475種。這佔所有FDA批准藥物的約34％，與以前報導的GPCR靶向藥物數量佔比相似（27-33％）。GPCR藥物研發進展迅速，在過去5年中，美國FDA已經批准了69種新的GPCR靶向藥物（其中2014年以後批准的藥物見表1）。最近批准的GPCR靶向藥物是abaloparatide，是一種甲狀旁腺激素（PTH1）受體激動劑，用於治療絕經後婦女骨質疏鬆症的。目前在臨床試驗中的藥物數量為321個，其中60個（佔19％）試驗藥物以目前尚未有藥物獲批的潛在新型GPCR為靶標。
表1. 2014年以來，FDA批准的靶向GPCRs的新分子實體
近年獲批GPCRs藥物簡述
Droxidopa（屈昔多巴）是去甲腎上腺素的前體化合物，該藥最初是由日本住友製藥開發，1989年後在日本和亞洲其他地區獲批，用於治療神經原性直立性低血壓、透析相關的低血壓。國內方面，重慶聖華曦藥業股份有限公司的屈昔多巴膠囊（商品名：善為）在2012年獲批上市。
Dulaglutide（度拉糖肽）是一種胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，能激活細胞表面GLP-1受體，通過活化G蛋白發揮腺苷環化酶活性，用於治療成人2型糖尿病。由禮來（Lilly）研發，於2014年9月18日獲得美國FDA批准上市，該藥2016年銷售額達到了9.25億美元。目前國內對於GLP-1受體激動劑的研發主要集中在艾塞那肽仿製和改良，其中上海仁會生物製藥股份有限公司的貝那魯肽注射液（商品名：誼生泰）已在2016年12月獲批上市。
Hydrocodonebitartrate（酒石酸氫可酮）是菲類衍生物，屬於阿片類鎮痛藥，氫可酮主要以酒石酸鹽形式用於複方製劑，用以緩解刺激性咳嗽。2012年，美國處方藥銷售額第一名就是氫可酮與對乙醯氨基酚的複方製劑。但氫可酮和其它阿片類鎮痛劑一樣容易受到濫用，目前FDA已高度重視這個問題，近幾個月也出了不少政策。
Naloxegol（納洛塞醇）是全球首個每日一次的口服外周作用μ-阿片受體拮抗劑（PAMORA），用於治療成人患者的伴有慢性非癌性疼痛的阿片類藥物引起的便秘（OIC）。由阿斯利康（AstraZeneca）研發，於2014年9月16日獲美國FDA批准上市。阿斯利康和第一三共合併銷售總額在2015年和2016年分別為3900萬美元和1.25億美元，可見這個適應症前景還挺好。
Netupitant（奈妥吡坦）實際上是以複方藥批准上市的，是一種由奈妥吡坦和帕洛諾司瓊（Palonosetron）兩款藥物組成的固定劑量膠囊複方藥物，商品名為Akynzeo，2014年10月10日美國FDA批准上市，用於治療癌症化療患者的噁心及嘔吐。目前國內先聲藥業、科倫藥業、恆瑞醫藥和正大天晴等知名藥企都有申報，可見大家一致看好這個項目。
Olodaterol（奧達特羅）是一種長效的 β2 腎上腺受體（ADRB2）激動劑（LABA）。該藥長期每天一次用於日常維持慢性阻塞性肺病（COPD）患者的氣流阻塞性支氣管擴張，包括慢性支氣管炎和肺氣腫患者。由勃林格殷格翰（BoehringerIngelheim）公司研發，於2014年7月31日獲得美國FDA批准上市。值得注意的是該藥附有黑框警告，會增加哮喘類疾病致死機率，也不適用於急性支氣管痙攣的緊急救援。
Suvorexant（舒沃雷生）是首個食慾素受體拮抗劑，通過食慾素受體的拮抗機制，在治療失眠方面發揮其治療作用，適用於以難以入睡和/或維持睡眠為特徵的失眠的治療。該藥由默沙東（MerckSharp & Dohme，MSD）研發，於2014年8月13日獲美國FDA批准上市。因為市場前景並不被看好，目前國內只有東莞東陽光藥物研發有限公司一家申報，申報中文名為蘇沃雷生。
Tasimelteon（他司美瓊）是褪黑激素MT1和MT2受體激動劑，褪黑素受體被認為與人體晝夜節律的控制相關，是FDA第一個批准的用於治療非24小時覺醒紊亂（N24HSWD）的藥物。該藥最初由百時美施貴寶（Bristol-MyersSquibb，BMS）開發，之後由Vanda研發，於2014年1月31日獲美國FDA批准上市，2016年銷售額為7167萬美元，目前國內暫無申報。
Vorapaxar（沃拉帕沙）是一種新型蛋白酶激活受體-1（PAR-1）拮抗劑，可抑制血小板聚集，用於減少有心梗（MI）或外周動脈病變（PAD）病史的患者發生心血管血栓事件的風險。該藥由先靈葆雅（ScheringPlough）公司研發，後與默沙東（MerckSharp &Dohm）公司聯合研發，作為首個PAR-1拮抗劑於2014年5月8日由美國FDA批准上市。目前國內有江蘇萬邦、成都百裕和南京華威等公司申報。
Aripiprazolelauroxil（阿立哌唑十二烷酸酯）是一種長效非典型抗精神病藥物，是阿立哌唑的前藥，在體內經酶介導催化水解形成N-羥甲基阿立哌唑，隨後水解成阿立哌唑，通過部分激活5-HT1A/DRD2受體和拮抗5-HT2A受體，來治療成人精神分裂症。該藥由愛爾蘭的Alkermes公司研發，並於2015年10月5日獲美國FDA批准上市，國內尚未見企業申報。
Brexpiprazole（依匹哌唑）是一種5-HT/DA活動調節劑，可拮抗5-HT2A受體及去甲腎上腺素α受體，具有5-HT1A受體及D2受體部分激動劑作用，適用於治療精神分裂症的成年患者，並且聯合抗抑鬱藥，輔助治療成年重度抑鬱症患者。該藥最初由大冢製藥發現，並由大冢和靈北聯合開發，於2015年7月10日獲得了美國FDA批准上市，目前國內只有北京康立生醫藥申報該項目。
Cangrelor（坎格雷洛）是一種血小板P2Y12抑制劑，用於避免成人患者在經皮冠狀動脈介入治療（PCI）過程中因凝血造成的冠狀動脈堵塞。該藥由Medicines公司申報，於2015年6月22日獲得美國FDA批准上市，2015年銷售額只有260萬美元，可謂慘澹啊。目前國內除了原研公司與合作CRO精鼎以1.1類申報以外，只有江蘇奧賽康藥業申報了該藥。可能作為注射抗血栓藥物，出血風險較高，導致大家熱情不足。
Cariprazine（卡利拉嗪）是一種強效的多巴胺D3/D2受體部分激動劑，用於治療精神分裂症患者和雙相Ⅰ型障礙相關的躁狂或混合發作患者。該藥最初由匈牙利的GedeonRichter製藥公司研發，GedeonRichter在2012年把該藥的美國和加拿大開發權轉讓給森林實驗室（ForestLaboratories），於2015年9月17日獲美國FDA批准上市，現在通過收購則屬於艾爾建（Allergan）公司。目前國內尚無申報。
Eluxadoline（艾沙度林）具有混合阿片受體活性，包括μ-阿片受體（MOR1）激動劑，δ-阿片受體（DOR1）拮抗劑和κ-阿片受體（KOR1）激動劑，用於治療腹瀉症狀為主的腸易激症候群（IBS-D）。該藥最初由JanssenCilag和Furiexpharma公司研發，於2015年5月27日獲美國FDA批准上市，通過收購，現在屬於艾爾建（Allergan）公司。2016年銷售額為9330萬美元。目前國內尚無申報。
Flibanserin（氟班色林）是一種5羥色胺（5-HT1A）受體激動劑和5-羥色胺（5-HT2A）受體/多巴胺（DRD4）受體拮抗劑，用於治療絕經前女性的性慾障礙（HSDD）。該藥最初由勃林格殷格翰公司研發，在美國FDA拒絕了它的上市申請後，勃林格殷格翰公司終止了此項研究，並轉給了Sprout製藥公司。後於2015年8月18日獲得美國FDA的上市批准，成為FDA史上批准的首個治療女性性慾障礙（HSDD）的藥物。不過目前銷量不佳，國內也沒有公司申報。
Parathyroidhormon（甲狀旁腺素）是重組甲狀旁腺激素，能增加腎小管鈣重吸收、腸道鈣吸收和骨轉化，從而提高血鈣濃度，用於輔助調節鈣和維生素D，以治療甲狀旁腺功能減退患者低鈣血症。該藥由NPS製藥（被Shire收購）研發，2015年1月23日獲得美國FDA批准上市。2015年銷售額為2100萬美元。目前國內尚無申報。
Rolapitant（羅拉匹坦）是一種選擇性高親和性P物質或神經激肽-1（NK1）受體拮抗劑，用於治療化療引起的噁心嘔吐。該藥由Tesaro製藥公司研發，於2015年9月1日獲得美國FDA批准上市。2015年江蘇恆瑞醫藥與美國Tesaro公司達成協議，引進Tesaro公司Rolapitant，恆瑞將被授權負責該藥在中國的臨床開發、註冊和生產、銷售。恆瑞預計藉助公司強大的腫瘤渠道，該藥在中國市場的年銷售峰值有望達到10億元。
Selexipag（賽樂西帕）是一種前列環素受體（IP受體）激動劑，具有血管舒張的功能，用於治療肺動脈高血壓。該藥最初由日本新藥株式會社研發，後授權給愛可泰隆共同合作開發，於2015年12月21日獲美國FDA批准上市，並同時被授予孤兒藥資格。該藥銷售額預計2020年將達到12.68億美元。目前國內尚無申報。
Sonidegib（索尼地吉）是一種SMO 受體拮抗劑，抑制活躍在基底細胞癌的Hedgehog細胞信號通路而產生效果，用於治療無法手術和放療的局部晚期基底細胞癌患者，或者經手術或放療後復發的患者。該藥由諾華製藥研發，於2015年7月24日獲美國FDA批准上市。2015年銷售額為2500萬美元，預期銷售峰值達8億美元。目前國內尚無申報。
Lixisenatide（利司那肽）是一種胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動劑，能增強胰島素的分泌並抑制胰高血糖素的分泌，發揮降糖作用，用於治療成人2型糖尿病。該藥由Zealand和賽諾菲（Sanofi）共同研發，於2016年7月27日獲得美國FDA批准上市，為全球第5個獲批的GLP-1受體激動劑。2016年銷售額為3663萬美元。目前國內只有原研公司賽諾菲申報該藥。
Pimavanserin（匹莫範色林）是一種5-羥色胺（5-HT2A）受體反向激動劑，用於治療出現幻覺或妄想症等精神疾病的帕金森症患者。該藥由阿卡迪亞公司（Acadia）研發，於2016年4月29日獲美國FDA批准上市。EvaluatePharma預計其在2020年的銷售額將達到8.41億美元。目前國內尚無申報。
Abaloparatide是一種甲狀旁腺激素相關蛋白（PTHrP）類似物，能與甲狀旁腺受體1結合，從而起到調節代謝，促進骨骼形成的作用，用於治療用於患有骨質疏鬆症風險的絕經後女性。該藥最初由Ipsen研發，後授權給RadiusHealth，於2017年4月28日獲美國FDA批准上市，是近15年來FDA批准的首個成骨類合成代謝藥物。
Etelcalcetide（維拉卡肽）是一種鈣敏感受體（CASR）激動劑，通過結合和活化鈣敏感受體降低PTH分泌，用於治療慢性腎病成人患者做血液透析治療的繼發性甲狀旁腺功能亢進。該藥由安進（Amgen）研發，於2017年2月7日獲得美國FDA批准上市，是12年來首個獲批用於治療透析患者繼發性甲狀旁腺功能亢進的藥物。該藥也出現在EvaluatePharma的「淨現值最高的待審批藥物TOP5」榜單，是否值得這份期待，我們看它的未來市場表現吧。
Naldemedine是一種外周作用的µ-阿片受體拮抗劑，為納曲酮類似物。它能與Mu阿片受體、Delta阿片受體、以及Kappa阿片受體結合，在胃腸道中起到拮抗的作用，用於治療慢性非癌性疼痛患者中阿片類藥物引起的便秘。該藥由鹽野義公司研發，於2017年3月23日獲美國FDA批准上市。不過由於該藥屬於美國《物質管制法案》附錄ii管制物質，所以未來銷售額還待觀察。
展望GPCRs靶點藥物
隨著對GPCR結構生物學、藥理學和藥物模型更加深入的研究，大量新藥靶點的發現，GPCR藥物研發將繼續新的徵程。雖然目前臨床試驗中許多GPCR靶向藥物可能不會最終獲得監管機構的批准，但GPCR蛋白家族的成藥性和GPCRs在糖尿病、肥胖、阿爾茨海默病和精神病等疾病中的重要作用，將為這一領域持續的藥物研發工作提供強大的動力。
參考文獻：
1、AlexanderS. Hauser, Misty M. Attwood, Mathias Rask-Andersen, Helgi B. Schiöth & David E. Gloriam.Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. NatureReviews Drug Discovery (2017)
2、藥渡數據
3、FDA網站
4、CFDA網站
5、CDE網站
來源：CPhI製藥在線