2019年6月，權威雜誌《柳葉刀》(Lancet)發表了中國居民疾病負擔情況的相關研究，其中腦卒中已取代缺血性心臟病成為我國居民的「頭號殺手」[1]。 雖然卒中單元、4.5 h時間窗內溶栓和儘早使用阿司匹林抗血小板治療是得到充分證據支持的急性缺血性卒中治療手段，但因適用條件和時間的限制且療效並非顯著，目前卒中的危害仍難以得到根本性控制[2]。 為此，依據急性腦卒中的病理生理機制，探索能干擾缺血瀑布反應各個環節、延長神經元存活的神經保護治療已成為目前最具研發潛力的一種腦卒中治療策略[2,3]。
雖百花齊放，但各自為戰
當前主要的神經保護劑包括鈣離子通道阻斷劑、自由基清除劑、穀氨酸拮抗劑、抗炎藥物、一氧化氮(NO)介質、細胞膜穩定劑等。儘管種類繁多，但這些藥物僅針對缺血後級聯反應中的單個環節發揮作用[4-6]：
鈣通道阻滯劑：目前常用的包括尼莫地平、尼卡地平等，主要作用於血管平滑肌的電壓依賴性鈣通道，抑制鈣離子內流。
穀氨酸拮抗劑：代表藥物有塞福太、加維斯替奈，通過抑制穀氨酸過度釋放引起的神經元激活反應，阻斷允許鈣進入神經元的受體或離子通道起腦保護作用。
自由基清除劑：依達拉奉是第一個被證實對缺血性卒中起神經保護作用的藥物，是一種親脂性自由基清除劑，能抑制黃嘌呤氧化酶、次黃嘌呤氧化酶活性，刺激前列環素生成，減少炎症介質白三烯，降低腦自由基濃度，抑制缺血半暗帶發展或縮小腦梗死的面積，並抑制遲發性神經元死亡。
抗炎藥物：炎症反應是卒中後的早期反應之一，TNF-α是神經保護治療的重要靶點，阻止或減少其產生，可減弱炎症反應的危害。代表藥物為沙利度胺模擬劑等。
NO介質：代表藥物為蘆貝魯唑，NO在缺血性腦損傷時具有雙重作用，在缺血早期有保護作用，晚期則有神經毒性作用;能改善缺血半暗帶區域的血循環並挽救瀕死神經細胞。
神經保護研究一路艱難險阻，尚待突破
自20世紀末以來，神經保護劑的研究歷時數十年，有數千種神經保護劑在動物實驗中被證實具有神經保護作用而被推薦進入臨床試驗階段。各國研究者進行了超過100個不同規模的隨機化臨床試驗，納入受試者的總數超過20000例。 然而，令人惋惜的是，大多數藥物的臨床試驗結果為陰性，能改善臨床結局的藥物僅在極少數[4,7]。
上述研究的失敗原因是多方面的，主要包括：
1)臨床前研究的時間窗短，而臨床試驗中治療時間窗長，神經保護的最佳治療時間窗尚未知;
2)臨床前研究的治療靶點是缺血半暗帶，而臨床試驗則不是;
3)臨床前研究主要評價早期結局，而臨床試驗則需要評價長期療效;
4)研究藥物作用機制單一，而神經損傷級聯反應複雜，單一機制可能療效不明顯等[6,7]。
從卒中機制出發，尋找突破口
腦缺血及再灌注會使腦組織產生損傷級聯反應，包括多種不同的機制，與能量代謝障礙、與梗死周圍缺氧去極化、鈣超載、興奮性胺基酸毒性、氧化應激損傷、炎症反應等有關。上述反應可在不同時間點發生，彼此重疊並相互聯繫，而這些損害互為因果，形成惡性循環，最終造成腦組織的不可逆損傷[3,8]。
因此，腦梗死急性期聯用不同作用機制的神經保護劑或研發具有多重作用機制的藥物可能使更多急性缺血性卒中患者獲益。
自由基清除、抗炎雙管齊下，它有望成為更有效的治療藥物
由先聲藥業自主研發的依達拉奉右莰醇注射用濃溶液，是由依達拉奉和右莰醇兩種活性成分組成的複方製劑，註冊分類為化藥1類。 依達拉奉右莰醇注射用濃溶液的兩種成分在機制上互補，其中依達拉奉是抗氧化劑和自由基清除劑，可清除多種自由基;而右莰醇是雙環單萜類化合物，可抑制腦缺血再灌注導致的炎性細胞因子TNF-α、 IL-1β的表達和致炎蛋白COX-2、iNOS的表達，這兩種藥物組合可覆蓋更多缺血後腦神經損傷機制，全面發揮神經保護作用。 尤為值得一提的是，依達拉奉右莰醇注射用濃溶液兩種成分的組成並非偶然，經過科學嚴謹的配比篩選試驗流程和數學模型驗證，最終以依達拉奉：右莰醇4：1的最佳配比優選而成，針對卒中腦損傷機制發揮更優效神經保護功能。
7月30日，依達拉奉右莰醇注射用濃溶液(先必新)已獲國家藥品監督管理局(NMPA)批准上市，是近5年來全球唯一獲批銷售的腦卒中新藥。相信隨著依達拉奉右莰醇注射用濃溶液的上市和廣泛應用，將為廣大的神經科臨床醫生和腦卒中患者提供更強有力的神經保護治療「利器」，為我國神經保護治療藥物的發展開闢新天地!
參考文獻：
[1]Zhou M, Wang H, Zeng X, et al.Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: asystematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J]. Lancet.2019 Sep 28;394(10204):1145-1158.[2]李焰生. 改變臨床前期試驗的設計——卒中神經保護臨床試驗失敗之教訓[J]. 中華內科雜誌. 2010; 49(9):733-734.[3]蘆穎, 韓化敏. 缺血性腦卒中神經保護劑臨床轉換研究進展[J]. 中國新藥雜誌. 2019; 28(6):683-688.[4]肖衛民, 成蔚陽. 缺血性卒中神經保護劑治療現狀和研究展望[J]. 內科理論與實踐, 2019,14(5): 282-8.[5]李豔春, 馮立群, 張茁. 急性缺血性腦卒中神經保護治理的現狀與進展[J]. 北京醫學. 2005; 27(10):625-627.[6]索鴻江, 崔志傑. 缺血性腦卒中神經保護劑治療的研究進展[J]. 山西醫藥雜誌. 2015; 44(12):1370-1373.[7] 王伊龍, 趙性泉, 王擁軍, 等. 腦卒中神經保護劑的治療現狀和未來[J]. 中國新藥雜誌. 2011(11): 985-987.[8]Kaur H, Prakash A, Medhi B. Drugtherapy in stroke: from preclinical to clinical studies[J]. Pharmacology.2013;92(5-6):324-34.