撰文 | 胖胖企鵝
硒是人體必需的微量營養素，主要通過硒代半胱氨酸的生物合成途徑進入稀有胺基酸硒代半胱氨酸。硒代半胱氨酸對於硒蛋白，例如硒代穀胱甘肽過氧化物酶和硫氧還蛋白還原酶是必需的。
代謝改變是癌症發生的標誌之一，因此人們認為給癌細胞提供所需代謝物的酶是極具潛力的治療靶標。癌細胞需要一些代謝酶來阻止毒性代謝產物的積累（圖1），舉例B是有毒性的代謝物，如果其下遊的解毒酶被破壞，B的不斷累積和下遊代謝物C的缺失會引起細胞毒性。
圖1 毒性代謝物毒害細胞的過程
為了探究癌細胞中的解毒過程與機制，近日，來自麻省大學醫學院Dohoon Kim及其團隊在Nature Metabolism雜誌上發表題為Selenium detoxification is required for cancer-cell survival的研究，表明硒代半胱氨酸生物合成途徑中的SEPHS2酶可以在癌細胞中發揮硒解毒功能，對於癌細胞（而非正常細胞）的生存至關重要，強調了硒代謝在癌症中的作用，提示毒性代謝物通路可能是治療癌症的一個潛在方向。
首先，該研究通過與NIH毒理學數據網絡（TOXNET）比對，識別了內源性的有毒代謝物和催化它們的酶。利用CRISPR-Cas9對編碼各個酶的基因破壞後，細胞活性受到損害，值得注意的是硒磷酸合成酶2，即SEPH2敲除對癌細胞活性的影響非常明顯，具體表現為細胞增殖和細胞集落形成減少以及細胞死亡（圖2左，中）。更有趣的是，SEPH2敲除對於正常細胞並無毒性（圖2右）。由於SEPH2的底物是具有毒性的硒化物（H2Se），作者由此推測SEPH2可能是一個候選解毒劑。類似地，在乳腺癌原位異種移植腫瘤模型中做體內實驗也表明，SEPH2敲除抑制腫瘤形成來提高無瘤生存期，提示乳腺癌細胞生存需要SEPHS2，這可能是一個很有潛力的癌症治療靶標。
圖2一些癌細胞的生存需要SEPH2
硒蛋白的產生需要SEPHS2，具體為SEPHS2可以將硒化物磷酸化為硒磷酸，是後續合成硒蛋白中硒元素的來源。但是，SEPH2對於正常的，即非轉化細胞存活不是必需的，即使SEPH2敲除細胞系仍能保持正常的生長速率。
圖3 硒代半胱氨酸生物合成通路與亞硒酸鹽、硒化物及硒磷酸化學式
於是，作者進一步推測，癌細胞中可能擁有正常細胞中沒有的解毒硒的能力。為證明這個假設，首先明確了癌細胞的硒吸收能力，其決定癌細胞對解毒硒的需求。SLC7A11是胱氨酸-穀氨酸反向轉運體（xCT）的組成成分，敲除SLC7A11會抑制細胞中硒累積和硒蛋白表達的降低。該研究對SLC7A11的功能及機制進行細緻分析，明確了其在硒代半胱氨酸生物合成通路過程中的作用：在癌細胞中SLC7A11表達升高導致胱氨酸向內運輸升高，胱氨酸轉化為半胱氨酸後會引起胞外來自半胱氨酸的硫醇積累，使得亞硒酸鹽轉變為硒化物，對胞內產生毒性。
圖4 SLC7A11在硒代半胱氨酸生物合成通路過程中的作用
最後，該研究欲進一步探究SEPH2在參與硒蛋白合成外是否還有其他的生物功能，例如對硒代半胱氨酸合成過程中產生的硒化物解毒。實驗結果表明，過表達SEPH2可以保護癌細胞免受硒毒性，而敲除SEPH2則激活癌細胞產生硒化物，提示SEPH2具有解毒硒的功能，在癌細胞生存中發揮必要作用。
總而言之，該研究證明了SLC7A11/xCT介導的硒攝取和硒代半胱氨酸生物合成如何在癌細胞中異常激活，以及如何使SEPHS2參與的硒解毒成為必需。實驗表明癌細胞中最迫切的需求之一就是對硒化物的排毒，這種內源性產生的代謝產物具有很高的揮發性和毒性。進一步的功能研究結果解釋了長期以來人們對硒元素的毒性和抗癌性之間的矛盾的困惑。利用硒化物解毒劑SEPHS2或能有效而精確地殺死癌細胞，為未來發掘更多含有毒性代謝物的通路來治療癌症提供有力支持。