Nature子刊:人體必需的微量元素硒,竟是癌細胞毒藥,美科學家發現癌...

2020-12-06 中國生物技術網

撰文：nagashi

在當下，全世界範圍內的癌症率呈現出逐年上升的態勢。值得注意的是，代謝改變是腫瘤組織的標誌之一，由於代謝活動增加、線粒體功能障礙以及腫瘤微環境的影響，多種癌症表現出高活性氧（ROS）的特徵。

為了防止活性氧（ROS）對自身造成損傷作用，癌細胞通過某些應激反應和激活抗氧化機制，如超氧化物歧化酶（SOD）、穀胱甘肽過氧化物酶（GPXs）、硫氧還蛋白和過氧化氫酶等，以此清除細胞內積累過多的活性氧（ROS）。

因此，腫瘤細胞的活性氧（ROS）清除系統的代謝酶是一個十分有治療潛力的藥物靶點。

近日，美國麻省大學醫學院的研究人員在 Nature Metabolism 雜誌上發表了題為：Selenium detoxification is required for cancer-cell survival 的研究論文。

該研究正證實硒半胱氨酸生物合成途徑中的代謝酶——SEPHS2，具有硒解毒作用，而這一解毒作用是癌細胞生存所必須的。

通過抑制SEPHS2，進而擾亂腫瘤組織中的硒利用，最終導致癌細胞因硒中毒而死亡。

硒蛋白(selenoprotein)，普遍認為是一類含有硒元素的蛋白，大部分硒蛋白參與清除活性氧（ROS）和維持細胞穩態，如穀胱甘肽過氧化物酶(GPXs)，催化中心的硒半胱氨酸是其活性維持的關鍵。

硒半胱氨酸是一種稀有胺基酸，其結構與半胱氨酸類似，只是硫原子被硒取代。硒磷酸合成酶2（SEPHS2）以ATP依賴的方式從含硒化合物中生產硒磷酸鹽，後者則是 O-磷酸絲氨酸tRNASec轉移-RNA合成酶（SEPSECS）的底物，從而合成硒半胱氨酸。

在這項研究中，研究團隊通過CRISPR-Cas9基因編輯技術敲除已知的解毒酶，進一步篩選分析後，研究小組將研究重點聚焦於SEPHS2。

之前的研究表明SEPHS2敲除的乳腺癌細胞生長速度減緩，此外，在人類乳腺癌樣本中SEPHS2高表達，而這一狀況往往與較差的臨床結果有關。這意味著SEPHS2可能是一個重要的腫瘤治療靶點。

研究團隊推測，SEPHS2的抑制將導致其底物硒化物的毒性積累。值得注意的是，嗜硒癌細胞提高了SLC7A11基因的表達，這促使癌細胞依賴SEPHS2進行硒化代謝和解毒。事實上，SLC7A11基因的敲除抑制了細胞內硒的積累，並拯救了SEPHS2敲除細胞。

這一機制巧妙地將半胱氨酸生成、硒代謝解毒和硒蛋白合成串聯起來，從而產生極高的活性氧（ROS）清除效率。

因此，這一通路的解偶聯，即以其中的關鍵代謝酶作為靶點將為腫瘤治療提供一個新機會。

除此之外，研究小組還發現，鐵死亡抑制蛋白1(FSP1)可能在這一過程中發揮著重要作用，因為，FSP1的敲除可以使非惡性細胞對SEPHS2抑制和鐵死亡敏感，但這一反應並沒有在本研究處理的癌細胞系中轉化。

硒是一種化學元素，化學符號是Se，在化學元素周期表中位於第四周期VI A族（第34號元素），是動物和人類的一種必需微量元素。與機體內的氧化還原代謝反應密切相關。嗜硒的癌細胞可以從循環系統中吸收硒，廣泛的臨床研究表明，含有維生素和抗氧化劑的膳食會降低癌症治療效果，並與較差的患者預後相關。

總而言之，此項研究表明硒磷酸合成酶2（SEPHS2）在乳腺癌等多種癌症中高表達，在硒蛋白的合成代謝中發揮重要作用，SEPHS2的抑制會擾亂腫瘤組織的硒利用和活性氧（ROS）清除，最終導致癌細胞的死亡。

論文連結：

https://www.nature.com/articles/s42255-020-0224-7

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